【論文】COVID-19 の認知への影響: 短期的視野を超えた視点

Scott Miners* , Patrick G. Kehoe and Seth Love*

要約

COVID-19 は主に呼吸器疾患であるが、入院患者の最大 3 分の 2 が中枢神経系(CNS)損傷の証拠を示し、主に虚血性で、一部の症例では出血性で、ときに脳炎を呈する。 虚血性障害のどれくらいが中枢神経系血管系に対するウイルスの直接的または炎症的作用によって媒介されるか、また、どれくらいが頭蓋外心肺疾患に続発するかは不明である。 限られたデータから、原因となる SARS-CoV-2 ウイルスは、鼻粘膜および嗅線維を介して、または血行性伝播によって中枢神経系に侵入する可能性があり、内皮細胞、周皮細胞、およびおそらくニューロンに感染する可能性があることが示唆されている。 頭蓋外では、SARS-CoV-2 は内皮細胞および周皮細胞を標的とし、内皮細胞機能不全、血管漏
出、および免疫活性化を引き起こし、ときに播種性血管内凝固につながる。 脳血管系の内皮細胞および周皮細胞が同様に標的とされるかどうかは、まだ確認されていない。 COVID-19 のいくつかの側面は認知に影響を与える可能性が高い。 脳白質は、COVID-19 における虚血性障害に特に脆弱であり、認知機能にとっても極めて重要である。 脳低灌流がアミロイド‐β(Aβ)蓄積を加速し、タウおよび TDP43 の病理と関連するという証拠が蓄積されており、セリン‐129 で α‐シヌクレインのリン酸化を誘導することにより、虚血もまたレビー小体疾患の発症リスクを増加させる可能性がある。 COVID-19 の現在の治療法は、当然のことながら、呼吸機能を補助し、血栓症を予防し、免疫活性を低下させることに焦点が当てられている。 アンジオテンシン変換酵素(ACE)‐2 は SARS‐CoV‐2 の受容体であり、ACE 阻害剤とアンジオテンシン受容体遮断薬は ACE‐2 発現を増加させることが予測されるため、それらの使用が COVID‐19 を悪化させるかもしれないことが当初懸念された。 最近のメタアナリシスでは、代わりにこれらの薬物が予防的であることが示唆されている。 これは、おそらく SARS-CoV-2 の侵入が ACE-2 を枯渇させ、アンジオテンシン II-ACE-1 を介する古典的 RAS 活性化に向かってバランスが傾き、低灌流を悪化させ、炎症を促進するためと考えられる。 COVID-19 のリスクが高いと思われる APOEε4 個体も、ACE 活性が最も低いと考えられる。COVID-19 は、かなりの数の生存者に長期的な神経学的合併症の予期せぬ遺産を残す可能性が高い。COVID 19 患者の認知的追跡は、特に急性疾患中に脳血管および神経学的合併症を発症する患者において重要である。

キーワード: COVID-19、SARS-CoV-2、脳卒中、白質虚血、アンジオテンシン変換酵素-2、アンジオテンシン変
換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、認知障害、認知症

背景

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2(SARS-CoV-2)によって引き起こされる COVID-19 は、主に呼吸器疾患であるが、脳を含む他の器官を損傷する能力を有する。 重症急性呼吸器症候群(SARS)および中東呼吸器症候群(MER)ウイルスと同様に、SARS-CoV-2 は脳を標的とし、症例報告およびコホート研究の増加により、COVID-19 患者において有意な神経学的障害が示されている。 非特異的脳症(頭痛、錯乱、見当識障害)を含む中枢神経系(CNS)障害は、中国武漢の入院患者 214 人中 53 人(25%)で最初に報告された。 ヨーロッパでのより最近の研究では、CNS 浸潤の割合が高いことが報告されており、フランスの研究では入院患者 58 例中 69%、最近の英国の調査では精神病および神経認知的変化を含む精神状態の変化が認められた 125 例中 31%であった。 最近の報告では、退院した患者 43 人の 33%において、不注意、失見当識、または指揮命令に反応した組織化されていない運動からなる、重力障害症候群が記述されている。 さらに、回復した COVID 19 患者における 3 か月の追跡時の微細構造損傷および機能的脳完全性の破壊の神経放射線学的証拠は、重症の COVID‐19 患者における潜在的な長期神経学的結果を示している。 急性脳血管疾患(CVD)は、典型的には虚血性脳卒中として現れるが、時には脳内出血(ICH)として現れるが、COVID-19 では重要な臨床的特徴として浮上している(総説)。 脳幹病変を伴う脳炎の症例報告も複数ある。 神経学的症状を伴う CNS 浸潤は、高齢で重症の COVID-19 患者でより頻繁にみられる。 SARS および MERS における神経学的合併症の最低有病率に基づき、Elul ら。 1805-9671 年に報告された COVID-19 症例のうち、推定480 万例が CNS 合併症を発症していた。 ヒトコロナウイルスは、中枢神経系を標的とし、直接的な神経毒性または宿主免疫応答の活性化によって損傷を引き起こすことが知られている。 SARS-CoV2 が脳血管障害を引き起こす傾向は、多巣性脳虚血または出血の累積的破壊作用だけでなく、脳内の内皮および血液脳関門(BBB)機能不全および炎症誘発性サイトカインのアップレギュレーションを含む CVD の慢性感染後合併症を介しても、慢性脳損傷のリスクを大幅に増大させる。 長期にわたる認知機能の低下および海馬萎縮に伴う神経変性は、重度の敗血症に伴う全身性炎症を合併することが以前に報告されていた。 COVID-19 患者によくみられる臨床症状である急性呼吸窮迫症候群(ARDS)もまた、認知機能低下および神経変性と関連している。 詳細な認知評価を含む COVID-19 患者の長期追跡は、COVID-19 の長期的な神経学的および精神医学的結果の範囲および有病率を決定する上で、特に急性疾患中に脳血管および神経学的合併症を発症した患者において重要であろう。 本総説では、COVID-19 と認知症が共有する病態生理学的プロセスと危険因子について、特に脳血管疾患の役割とレニン-アンジオテンシン系(RAS)の関与に焦点を当てて考察する(表 1)。 SARSCoV-2 感染は、特に基礎に脳血管疾患があり、糖尿病や高血圧などの高リスクの併存疾患を有する患者において、後に痴呆を発症するリスクを増大させる可能性があるかどうかを検討する。

脳血管疾患(CVD)は重度の COVID-19 によくみられる

SARS および MERS とは異なり、COVID-19 患者は急性 CVD を発症するかなりのリスクがある。
これまでの研究では、CVD が入院患者の 2~6%に影響を及ぼしていることが示されているCOVID-19 の患者 スペインのコホートでは、1683 例中 23 例(1.4%)が CVD を発症し、23 例中 74%が脳虚血、23%が ICH であった。 神経学的合併症を有する COVID-19 患者では、CVD の発生率がはるかに高いことが報告されている。 急性 CVD はイタリアの神経科病棟に入院した 56 名の患者の77%で診断された。 神経障害および/または精神障害を伴う COVID-19 症例 153 例を対象とした最近の英国全体の調査では、大半の患者(125 例の 62%)が脳血管イベントを有していたのに対し、脳障害は 31%であり、CVD 患者の 74%が虚血性脳卒中、12%が ICH、1%が CNS 血管炎を呈していた。 これらの研究のほとんどで共通するテーマは、より重症の疾患を伴う高齢患者、および高血圧、糖尿病、および基礎疾患である脳血管疾患を含む併存疾患を有する患者における CVD の優位性である。 しかし、COVID-19 の若年成人においても大血管卒中が報告されている。 COVID-19 における CVD の病態生理はまだ完全には解明されていない(図 1)。 炎症誘発性播種性血管内凝固症候群(DIC)は、しばしば肺塞栓症を合併するが、神経血管合併症を有する患者の割合が高く、COVID‐19におけるほとんどの急性 CVD イベントの主要な寄与因子である可能性が高く、特に若年健常成人において報告されている。 最近のレビューでは、COVID-19 患者における ARDS における DIC 形成に寄与する、局所内皮細胞機能不全、血管漏出、および調節されていない免疫活性化を含む多くの経路が強調された。 カリクレイン-ブラジキニン系の活性化は、血流の減少、白血球動員、血小板および好中球の活性化を媒介する接着分子のアップレギュレーション、ならびに炎症および免疫サーベイランスの増加をもたらし、COVID-19 患者の血管損傷(および肺損傷)に寄与する可能性がある。 SARSCoV-2 はまた、複数の組織の血管床の内皮細胞を標的とし、感染することが示されているが、脳血管系の内皮細胞が同様に標的とされるかどうかはまだ確認されていない。 現在までのほとんどの研究ではCOVID-19 に関連する主要な神経学的合併症に血管機能障害および虚血性障害が関与しているとされている。 COVID-19 症例 18 例の剖検神経病理学的検査では、全例が大脳および小脳に影響を及ぼす急性低酸素性虚血性脳損傷を有し、2 例の脳に血管周囲炎症のまれな病巣が認められたが、CNS 内でのウイルスの説得力のある証拠は認められなかった。 死亡した COVID-19 患者の死後 24時間以内の剖検脳の MRI では、2 例で出血巣を含む白質の変化、別の 1 例では後方可逆性脳症症候群の証拠が明らかにされた。 神経細胞および星状細胞損傷の血漿マーカー(ニューロフィラメント軽鎖蛋白質およびグリア線維性酸性蛋白質)は、COVID-19 患者で上昇し、疾患の重症度と関連していた。 著者らは、脳の虚血性損傷と炎症性プロセスとの関係を評価するには、さらなる研究が必要であると結論づけた。 主要な未解決の問題は、ウイルスが中枢神経系の実質または血管系に及ぼす直接的な影響(ウイルスが中枢神経系から除去された後も持続すると予想される損傷)によってどの程度の損傷が媒介されるか、免疫活性化によって媒介される間接的な中枢神経系血管損傷がどれくらいであるか、また、ウイルスが呼吸器系および心血管系に及ぼす頭蓋外の影響に続発する低酸素虚血性損傷がどれくらいであるかということである。

表 1:COVID-19 患者における認知症を含む慢性神経疾患のリスク増加に寄与する
病態生理学的プロセス

図 1: COVID-19 における脳血管障害の機序

Neuronal Process =神経突起, Exudate =滲出液, Thrombus = 血栓, Pericyte = 周皮細胞 , Endothelium =内皮 ,
Astrocyte Process = アストロサイト過程

SARS-CoV-2 はヒト脳に感染する

SARS-CoV-2 抗原と RNA は、主に髄質および下部脳神経内の抗原であるヒトの死後研究において脳組織内で検出されている。 ウイルス性脳炎患者の脳脊髄液から SARS-CoV-2 が検出され、剖検時にCOVID-19 脳組織の神経および毛細血管内皮細胞に観察された。 これらの所見は、特にウイルスRNA の PCR 検出に使用される高い Ct 値およびウイルス様粒子の電子顕微鏡による解釈の困難さを考慮すると、さらなる研究において確認する必要がある。 嗅覚消失を伴う嗅球を介した逆行性軸索輸送は神経浸潤の潜在的経路であるが、脳血管系が中枢神経系へのウイルスの侵入においてより重要な役割を果たしている可能性が高い。 主要な SARS-CoV-2 受容体である ACE-2 は、全身の内皮細胞および周皮細胞により高度に発現され、公的に利用可能なデータベースの分析は、ACE-2 が脳でも発現されることを示す。 脳内での ACE-2 mRNA の明らかな低レベルにもかかわらず、SARSCov-2 は、誘導された多能性幹細胞由来ヒト神経幹細胞および前駆細胞、ニューロスフェア、および皮質ニューロンに、脳器官様体(いずれも ACE-2 を発現する)を感染させる。 これらのデータは、mRNA レベルが必ずしも脳内の ACE-2 蛋白質または酵素活性を反映しているとは限らないことを示唆しているが、情報の一部はプレプリントサーバー上でのみ発表されていることを指摘し、ピアレビューは結論の修正につながる可能性がある。 我々と他の研究者らは、ヒトの死後脳において脳血管系内で ACE-2 を免疫組織化学的に検出し、Betsholtz 研究室によって予め発表された研究は、ACE-2が脳周皮細胞にも豊富に存在することを示している。 ACE-2 に加えて、SARS-CoV-2 に対する他のドッキングレセプターとして、バシギン(BSG、CD147)およびニューロピリン(NRP1)が同定されており、これらは内皮細胞および周皮細胞において高度に発現されている。 これらの受容体は、ACE2 と並行して、または別々に、ウイルスの侵入および疾患の発生機序において重要な役割を果たしている可能性がある。 AD を含む一連の疾患状態における脳内皮の活性化は、BBB を通過する免疫細胞の付着、係留、および通過に関与するインテグリンおよびセレクチンの発現増加と関連している。

これは、好中球、単球、およびリンパ球を含む免疫細胞による脳組織の浸潤をもたらし、この疾患の病因に寄与する。 COVID-19 における内皮の活性化および肺その他の組織における炎症細胞浸潤の観点から、大脳内皮の活性化および免疫細胞による浸潤もまた多くの患者の神経障害に寄与すると考えられるが、これもまた明らかにされていない。

周皮細胞は、微小血管の基底膜内に位置する壁細胞であり、内皮細胞と連絡して、BBB の完全性を維持し、必要不可欠な血管機能、すなわち、血流および神経血管の共役、内皮細胞トランスサイトーシス、および血管新生を調節する。 マウスの心臓および脳の転写解析から、周皮細胞は高レベルのACE-2 を発現し、したがって SARS-CoV-2 の標的となる可能性が高いことが示される。 Covid-19の入院患者 4 例の肺生検では、毛細血管壁の肥厚に加えて、肺胞毛細血管の周皮細胞被覆が劇的に減少していた。 COVID-19 では、周皮細胞の変性およびその結果としての内皮シグナル伝達およびホメオスタシスの破壊が血管不安定性の重要な寄与因子である可能性が高い。 周皮細胞欠損マウス
(Pdgfrbret/ret)では、血小板凝集および凝固を促進する von Willebrand 因子のレベルが上昇しており、周皮細胞喪失が COVID-19 患者における血管新生促進反応に寄与していることを示唆している。 これらの研究は、COVID-19 における病態生理のメディエーターとしての周皮細胞機能不全を示唆している。 神経症状を呈する COVID-19 患者において、脳内の周皮細胞が変性するか、機能不全になるかはまだわかっていない。

最近の研究では、SARS-CoV-2 の神経浸潤能のさらなる証拠が得られている。 著者らは、ヒト脳器官内の神経細胞の ACE-2 依存性感染、および隣接する非感染細胞における低酸素様代謝変化および損傷を実証した。 SARS-CoV-2 に実験的に感染させたマウスの脳内でのヒト化 ACE-2 の発現は、皮質全体にわたって血管リモデリングを引き起こし、死亡率を大幅に増加させた。 著者らは、COVID-19 患者 3 例の脳組織を調べ、微小梗塞に隣接する小血管皮質の壁内で SARS-CoV-2 スパイク蛋白質を免疫組織化学的に検出できることを報告した。 また、一部の皮質ニューロンでスパイク蛋白質の免疫陽性が報告された。 しかし、これらの所見は確認する必要がある。

COVID-19 にみられる脳虚血性障害の種類は、認知機能低下および認知症の主要な
寄与因子である


COVID-19 では、既存の認知症は最も重大な危険因子、すなわち併存疾患の 1 つである。 英国のOpenSAFELY プラットフォームにおける英国の健康記録のレトロスペクティブ評価では、既存の認知症/脳卒中と関連するハザード比が 2.16(完全調整モデル)であることが示された。 英国のバイオバンクの地域研究では、オッズ比 3.07 が認知症と関連していた。 既存の認知症患者におけるリスクおよび死亡率の増加の理由は十分に検討されている。 COVID-19 にみられる脳損傷のタイプ自体が認知機能低下および認知症の主な原因であることは、おそらく広く認識されていない。

虚血性脳損傷は血管性認知症(VaD)の定義病理学的過程であり、脳卒中は認知症の主要危険因子である。 血栓塞栓症 DIC の主な合併症である脳血管の閉塞は、認知障害または認知症を含む広範な神経障害を引き起こすことがある。 脳卒中に関連する認知症症例の約 20%は、主要な大脳動脈を侵す血栓塞栓症の結果としての単発性または多発性梗塞であると推定されている。 重症の COVID-19 患者では、凝固能亢進に伴う急性大脳血管閉塞により、認知症のリスクがある程度増大する可能性がある。

小血管疾患(SVD)は全脳卒中の約 20%を占めるが、脳卒中関連認知症の約 80%を占める症例は血管性認知障害の最も一般的な原因である。 認知症の全患者の約 50%で、SVD に関連した白質の神経画像異常および大脳微小血管の動脈硬化が認められる。 SVD の併存疾患には、高血圧および糖尿病(いずれも重度の COVID-19 の危険因子でもある)がある。 重症 COVID-19 患者の多くに影響を及ぼす凝固能亢進および播種性血管内凝固症候群は、大きな血管よりも小さな脳内血管を介した灌流を低下させる可能性が高い。 SARS-COV-2 は、内皮機能不全を誘発し、複数の組織の血管床に感染する。 脳白質は、びまん性小血管機能不全に関連して予想されるように、脳血流の変化に特に脆弱であり、COVID-19 で報告されている。 皮質下白質の完全性は認知機能の維持にとって極めて重要であり、COVID-19 における白質損傷の結果の 1 つは認知障害である可能性が高い。 このことは、回復した COVID-19 患者における 3 か月の追跡時に、白質への損傷および海馬などの脳領域における機能的完全性の破壊が記憶喪失と関連していたという神経放射線学的実証によって強調された。 SVD の病態生理は完全には解明されていないが、内皮細胞および周皮細胞への損傷、ならびにBBB 漏出は、重度の COVID-19 で増悪する可能性が高い SVD 関連脳損傷の一因である。 内皮機能不全および周皮細胞喪失は、大脳への流入およびフィブリノーゲンのような血漿中の毒性成分の蓄積と関連しており、オリゴデンドロサイト損傷およびミエリン喪失を引き起こす。 フィブリノーゲンを介した骨形成タンパク質シグナル伝達経路の活性化は、オリゴデンドロサイト前駆細胞の成熟を妨げ、オリゴデンドロサイトの成熟とミエリン再形成を制限する。 損傷した BBB を介した免疫細胞の浸潤は、また、認知症およびおそらく COVID-19 における白質損傷および認知機能低下の一因となる可能性がある。 さらに、内皮機能不全および周皮細胞の喪失は、過剰に存在すると毒性を示すアミロイド β ペプチドを含む脳代謝産物のクリアランスを障害する可能性が高い。 Aβ を含む代謝産物の排液障害は、脳アミロイド血管症およびアルツハイマー病の発症に関与しており、溶質の無効な排液は、おそらく SVD 患者の血管周囲腔の肥大の原因である。他のいくつかの因子は、全身感染中の脳潅流に影響を及ぼす可能性がある。 血液粘稠度の上昇は毛細血管通過を遅延させ、酸素供給を制限する傾向がある。 毛細血管の内腔側にある糖質を豊富に含むマトリックスである糖衣の損傷は、灌流を障害し、虚血を悪化させることがある。 全身感染における小血管の有害な変化の多くは、加齢、高血圧、糖尿病、肥満などの重度の COVID-19 の素因となるのと同じ危険因子によって悪化する。

死後および神経画像検査では、AD 患者の最大 3 分の 2 に脳白質の虚血性障害が認められることが示されている。 脳アミロイド血管障害が障害の一因となることがあるが、ほとんどの場合、虚血に関連した障害は動脈硬化性 SVD と非構造的血管機能障害の組み合わせに起因すると考えられる。 最近の一連の神経画像研究は、虚血性白質障害が AD の非常に初期の段階で起こり、疾患の進行を加速し、認知機能低下に寄与することを示している。 これらの臨床所見は、脳虚血がアミロイド β 前駆体蛋白質(APP)の調節障害されたプロセシングとアミロイド β クリアランスの障害を組み合わせることによってアミロイド β の蓄積を促進し、アミロイド β ペプチドが周皮細胞と血管平滑筋細胞の
収縮を誘導することによって血管収縮を媒介することを示す実験的研究によって裏付けられている[95]。 微小血管内皮細胞単層、ヒト APP トランスジェニックマウスモデル、およびヒトの死後脳組織に関する研究から、アミロイド β ペプチドはまた、一部はタイトジャンクションタンパク質の発現を低下させることによって、BBB の機能を損なうことが示されている。 AD における周皮細胞変性は BBB 分解と関連している。 周皮細胞の喪失は Aβ 病理を加速し、ヒト APP マウスにおいてタウ病理および認知機能の低下を誘発する。 AD 患者のヒト脳組織では、周皮細胞マーカー、血小板由来成長因子‐β(PDGFRβ)のレベルの低下は、アミロイド β レベルの増加と脳潅流の減少と関連していた。 アミロイド β ペプチドは培養中のヒト脳周皮細胞に対して毒性を示し[105]、脳脊髄液の分析は、周皮細胞障害および BBB 漏出のマーカーである可溶性 PDGFRβ のレベルが、認知能力の最も早期の検出可能な変化と関連して高齢者で上昇することを示している。

脳低灌流がタウ病理とも関連しているというエビデンスが増えている。 ポジトロン放射断層撮影(PET)で脳アミロイド β 蓄積の証拠が認められた臨床的に正常な成人では、心血管疾患リスクスコアの上昇も認められた患者はタウ蓄積の証拠を示す可能性が有意に高かった。 軽度認知障害患者では、Aβ-PET とは無関係に、脳血管負荷の増加は PET-Tau シグナルの上昇および認知能力の悪化と関連していた。 いくつかの実験的研究は、脳低灌流のモデリングがタウリン酸化を増加させることを示している:成体 Wistar ラット[108]、Aβ およびタウ蓄積のトランスジェニックマウス、ならびに酸素およびグルコース欠乏に曝露されたラットおよびヒトの脳切片。 最近の剖検研究では、ADにおける可溶性タウおよび不溶性ホスホタウのレベルの上昇は、内皮タイトジャンクション蛋白質であるクラウジン-5 およびオクルジンのレベルの低下と関連していた。 Tau 過剰発現マウスは、異常な血管形態および血管密度の増加を有することが示された。 最近の研究では、変異型タウを発現する若齢(2~3 ヵ月)マウスにおいて、神経変性の前に神経血管の共役が障害されていることが明らかにされた。 したがって、脳血管機能障害と病理学的タウとの間に双方向性の関係があることを示唆する臨床的および実験的データがある。 最近の研究から、TDP-43 の病理学も同様に、周皮細胞喪失や
小血管疾患を含む脳血管機能障害と関連しているという証拠がある。 最後に、脳虚血は、セリン‐129 で α‐シヌクレインのリン酸化を誘導する;これは、パーキンソン病における α‐シヌクレインレビー小体および神経突起の疾患関連修飾、ならびにレビー小体を伴う認知症であり、これらのレビー小体疾患における AD 病理と有意に関連している。

脳虚血および全身性炎症はいずれも内皮の活性化を誘導し、インテグリンおよびセレクチンの発現が増加し、白血球の脳実質への接着および経内皮移行を引き起こす。 白血球の動員を伴う内皮の活性化も AD で示されている。 白血球は、実質内の毛細血管後細静脈を介して脳に入り、程度は少ないが軟髄膜および脈絡叢の血管に入る。 大脳血管および実質における活性化好中球は、ヒト APP マウスにおいてグリオーシスおよび認知障害に寄与することがわかった。 APP/PS1 マウスでは、呼吸器感染は、インターフェロン γ およびインターロイキン 17 産生 T 細胞およびナチュラルキラーT 細胞による脳浸潤を増加させ、グリオーシスおよびアミロイド β の沈着を増加させた。 単球は、ADにおいて BBB を介して脳内に移動する末梢免疫細胞の中で最も一般的なタイプである。 CCR2 の主要なリガンドである CCL2 は、単球上に発現し、AD の微小血管においてアップレギュレートされ、アミロイド β クリアランスに役割を果たす。 内皮活性化が COVID-19 における急性のみならず、より長い神経学的合併症(認知症を含む)を予測するかどうかは、未だ明らかにされていない。

図2

A) Ang-II は ACE-1 を介した Ang-I の切断により形成され、血管内での Ang-II の AT1R への結合は、血管収縮を誘するだけでなく、血管透過性および神経血管の共役にも影響し、中枢神経系内での神経炎症および酸化ストレスを促進する。 通常の状況では、これらの作用は ACE-2 活性によって打ち消され、Ang-1-9 および Ang-(1-7)の産生と MasR の活性化をもたらす。

B) SARS-CoV-2 ウイルスの結合および細胞侵入後の膜結合型 ACE-2 の内在化または切断は、COVID-19 における調節性 RAS のダウンレギュレーションおよび古典的 RAS の過剰作用を引き起こし、血管機能不全、炎症、酸化ストレス、および CNS 損傷を引き起こす。

アンギオテンシン変換酵素‐2 を介した SARS‐CoV‐2 のヒト細胞への侵入と
古典的レニン‐アンギオテンシン系の活性化

SARS-CoV-2 細胞の接着と侵入は、ウイルスがアンジオテンシン変換酵素-2(ACE-2)に結合することによって開始される。 したがって、細胞表面での ACE-2 の発現は、COVID-19 におけるウイルス親和性および病理生物学の重要な決定因子である可能性が高い。 ACE-2 は、幹細胞由来のニューロン、脳内のニューロンおよびグリア細胞において発現され、嗅神経に沿った逆行性軸索輸送によって、または肺から迷走神経および結節神経節を介して脳幹に通過する感覚線維から、篩板を介してウイルスの侵入および拡散を可能にする可能性がある。 ACE-2 は、認知と記憶に関与し、AD に影響を及ぼす側頭葉と海馬脳領域でも発現している[122]。 SARS-CoV-1 および SARS-CoV-2 に感染させたヒト ACE-2 トランスジェニックマウスにおいて、脳内での神経細胞の取り込みおよび拡大が示された。 しかしながら、上述したように、ACE-2 はまた、内皮細胞および周皮細胞上で高度に発現され、血行性拡散に続いて、感染末梢免疫細胞の内皮への取り込みまたは流入が、ウイルスの脳へのさらに可能な侵入経路である。

SARS-Cov-1 感染中、ACE-2 はウイルス侵入中に ADAM-17 により細胞表面から切断される。 可能性は高いが、SARS-CoV-2 が同様に細胞膜関連 ACE-2 の喪失をもたらすかどうかは未だ明らかにされていない。 通常、ACE-2 は、古典的 RAS の作用に対抗し、心血管疾患、脳卒中、認知症のリスクを低下させる調節性 RAS の重要なエフェクターである(図 2)。 ACE‐2 はアルツハイマー病(AD)で減少し、認知低下は ACE‐2 ノックアウトマウスで顕著である。 SARS-CoV-2 の侵入により ACE-2が消失すると(SARS と同様)、アンジオテンシン II を介した古典的 RAS 活性化により、COVID-19患者の脳血管障害および神経障害のリスクが増大すると考えられる。 このメカニズムは、COVID-19の他の血管および肺の症状を説明するためにも提唱されている。 アンジオテンシン II によるアンジオテンシン受容体 1 型(AT1R)の活性化の結果として、ACE2 が内在化すると、損傷がさらに悪化する可能性がある。 ACE-2 の利用可能な保有宿主は、COVID-19 における臨床転帰の重要な決定因子である可能性がある。 げっ歯類を用いた試験では、ACE-2 の発現は年齢とともに低下し、男性では低下することが示されている。 対照的に、エストロゲンは ACE‐2 をアップレギュレートし、COVID‐19 の重篤な合併症から閉経前女性を保護するのに役立つ可能性がある。 COVID-19 の
合併症(高血圧、肥満、糖尿病など)のリスクを増大させるほとんどの併存疾患は、古典的 RAS の過活動と関連している可能性がある。 実際、民族性および遺伝的変異もベースラインの ACE-2 濃度に影響を及ぼし、一部の民族グループが COVID-19 のリスクが高い理由について生物学的な説明を提供する可能性がある。 この仮説は、アンギオテンシン II(Ang‐II)シグナル伝達または Ang‐II 合成をそれぞれ遮断することにより古典的 RAS をダウンレギュレートし、ACE‐2 をアップレギュレートするアンギオテンシン受容体遮断薬(ARB)およびアンギオテンシン変換酵素‐1 阻害薬(ACE‐I)が、COVID‐19 患者の死亡率を低下させる理由を説明するであろう。

RAS の不均衡は急性 ARDS の一因となっており、ウイルス性肺炎を発症する COVID-19 患者の大部分に発症する。 ARDS 患者は古典的 RAS の過剰活性と ACE‐2 の低下を示す。 炎症を引き起こすAng-II 媒介 AT1R シグナル伝達の増加[154]は、重度の COVID-19 における炎症性嵐の一因である可能性が高い。 ARDS における肺組織損傷は、ARB およびACEI、および組換え型 ACE-2 の投与によって減少させることができる。 ACE-2 は、マス受容体に結合する Ang-(1-7)の形成を触媒し、ACE2 の活性化および Ang-(1-7)によるマス受容体の活性化は、ARDS における肺損傷を減弱させる。Ang-(1-7)は ERK1/2 シグナル伝達を活性化し、インターロイキン(IL)-10 発現を調節し、肺障害を防ぐ。
組換え可溶性 ACE-2(rsACE-2)は、重度の COVID-19 感染において治療的有望性を示し、投与は、COVID-19 におけるレニン-アンジオテンシン系(RAS)の古典的部分と調節的部分の間のバランスの変化により、ウイルス力価および血清 Ang-II を低下させることが報告された。 Ang-II はACE-1 を介した Ang-I の切断により形成され、血管内での Ang-II の AT1R への結合は、血管収縮を誘発するだけでなく、血管透過性および神経血管の共役にも影響し、中枢神経系内での神経炎症および酸化ストレスを促進する。 通常の状況では、これらの作用は ACE-2 活性によって打ち消され、
Ang-1-9 および Ang-(1-7)の産生と MasR の活性化をもたらす。 SARS-CoV-2 ウイルスの結合および細胞侵入後の膜結合型 ACE-2 の内部移行または切断は、調節性 RAS のダウンレギュレーションおよび古典的 RAS の過剰作用を引き起こし、COVID-19 における血管機能不全、炎症、酸化ストレスおよび CNS 損傷を促進し、血清 Ang-(1-7)レベルを上昇させ、炎症誘発性サイトカインを顕著に低下させる。 ウイルス結合を防止することに加えて、Ang-II における rsACE-2 を介した還元は、AT1R を介した膜結合型 ACE-2 の ADAM17 切断を防止し、RAS のバランスを回復すると考えられる。

COVID-19 における古典的レニン-アンジオテンシン系活性化の増大による神経学的
影響の可能性

RAS は脳内で独立して発現し、機能する。 ACE-1 および Ang-II の上昇を伴う古典的 RAS の過剰活性化は、AD の死後ヒト脳組織において実証されている。 成体 Wistar ラットへの Ang‐II の脳室注入は Aβ 産生とタウ病理を促進し、ARB と ACEI は AD のトランスジェニック APP マウスモデルにおける認知機能低下と疾患病理から保護した。 著者らは以前に、AD における脳組織中の ACE‐2 の減少が実質のアミロイド β およびタウ濃度と ACE‐1 活性の増加と強く相関することを報告した。我々および他の研究者らは、その後、ACE-2 の誘導、または Ang-(1-7)またはペプチド類似体の投与が、神経炎症および酸化ストレスの減少に関連するマウスにおける Aβ 関連認知機能低下を保護することを示した。 RAS は血管機能の重要な調節因子である。 Ang-II は血管平滑筋細胞上の AT1R に結合して脳動脈収縮を誘導し、周皮細胞上では微小血管の収縮を引き起こす。 Ang-II は BBB 透過性も調節する:AT1R シグナル伝達は、BBB および Ang-II 注入の内皮細胞培養モデルにおいて漏出を誘発し、マウスにおいて BBB 漏出を引き起こし、これはスーパーオキシドスカベンジャーを添加することによって逆転させることができ、酸化ストレスの役割を示唆する。 血管内皮増殖因子およびマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)‐2 および MMP‐9 を含む BB 漏出のいくつかのメディエ
ータは Ang‐II によって誘導される。 マウスでは、Ang‐II は体性感覚皮質における神経血管の共役(すなわち、増加した神経活動に対する血流応答)を障害し、大脳の自己調節を妨げることが示された。 大脳細動脈周囲の細胞外マトリックス(特に大脳アミロイド血管症の AD 患者)における ACE‐1の蓄積は、局所産生(および循環)Ang‐II が古典的 RAS の過剰活性化により媒介される脳血管機能障害に関与することを示唆する。 古典的 RAS の過剰活性化はまた、アミロイド β のクリアランスを低下させる可能性がある。 壁内動脈周囲ドレナージ(IPAD)および傍血管グリンハ゜チャネルは、脳からのアミロイド β の除去に関与している。 これらの排液経路の機能は、周皮細胞によって調節されるアストロサイト末足におけるアクアポリン‐4 の極性発現に依存する。 周皮細胞が局所的に欠損すると、アクアポリン-4 が細胞体に再分布する。 RAS は星状細胞におけるアクアポリン‐4 発現を調節し、Ang‐II は AT1R を介してアストロサイト培養における ACE‐2 発現を低下させるように作用することが示された。 これらの周皮細胞および星状細胞機能の変化は、アミロイド β のクリアランスを障害する可能性が高い。 これが COVID-19 で起こるかどうかは未だ明らかにされていない。 神経炎症は AD の発症に強く関与している。 ゲノムワイド関連研究により、AD の危険因子と
していくつかの炎症経路遺伝子が同定されている。 補体およびインフラマソームの活性化は、AD における脳血管機能障害、神経毒性、およびアミロイド β およびタウの蓄積に寄与する可能性が高い。 Ang-II は補体系と NLRP3 インフラマソームを活性化し、補体とインフラマソームの両方の活性化が COVID-19 患者の神経疾患に寄与することが提唱されている。

最近の in silico 試験では、SARS-CoV-2 による Toll 様受容体 4(TLR4)の活性化が COVID-19 の炎症反応の主要な寄与因子であることが示唆された。 Ang‐II は、Ang‐II 媒介血管リモデリングの重要な決定因子である TLR4 をアップレギュレートする。 TLR4 シグナル伝達の遮断はラットにおけるAng‐II 介在性高血圧の発症を遅延させ、ACE‐2 の劇的な増加と関連した。 周皮細胞は遊離長鎖脂肪酸によって活性化される高レベルの TL4R を発現する。 SARS-CoV-2 のスパイク蛋白質はリノール酸に結合し、蛋白質のコンホメーションに影響を及ぼし、おそらく ACE-2 へのウイルスの結合に影響を及ぼすことが示されている(既報の試験)。 従って、リノール酸が COVID‐19 と AD の両方で減少し、両疾患の進行に影響する可能性があることが関連している可能性がある。 Ang-II はまた、AD の病因に関連する M1(炎症誘発性)と M2(免疫調節性)防御食細胞表現型の間のミクログリア表現型スイッチを調節する分子スイッチとして作用する。 COVID-19 の神経学的症状におけるミクログリアの役割は、まだ十分に解明されていない。 Ang-II を介した内皮活性化は、BBB を介した白血球の結合および透析を促進し、これらの効果は Ang-1-7 によって緩和される。 周皮細胞にも免疫調節特性があり、脳血管系内に局在することから、周皮細胞は免疫細胞浸潤を調節する「ゲートキーパー」の役割を果たしている可能性が示唆される。 周皮細胞は ACE-2 を発現するが、それらが SARSCoV-2 の標的であるかどうかは未だ確立されていない。 脳血管機能(およびおそらくは免疫細胞浸潤)の調節において周皮細胞が中心的役割を果たすため、ウイルス誘発周皮細胞損傷が脳潅流、BBB完全性、および免疫調節を損なう可能性がある。 血管作用に加えて、Ang-IV および Ang-(1-7)を含む Ang-II 由来のアンギオテンシンペプチドは、Mas(調節性 RAS)受容体の神経調節的および神経保護的活性化、ならびに c-Met およびインスリン調節性アミノペプチダーゼ受容体の Ang-IV 活性化を有し、脳卒中モデルにおける組織損傷を制限する。 同様に、ACE-2 の活性化および/または Ang-(1-7)注入は、血圧の変化とは無関係に、アミロイド β 蓄積の動物モデルにおける認知機能低下および疾患の病態を予防する。 したがって、COVID-19 では、調節性 RAS シグナル伝達の低下が脳損傷を悪化させるメカニズムが幅広く存在する。

APOEε4 は AD および血管機能不全の確立された危険因子であり、COVID-19 の危険因子でもあるか?

APOE 多型は AD 発症リスクに大きく影響し、リスクは APOEε4 で増加し、APOEε2 で減少した。
コードされたアポリポ蛋白質(アポリポ蛋白質 E、ApoE)の生理学的役割はまだ完全には解明されていない。
最近の研究では、APOEε4 の保有は、BBB 漏出および周皮細胞変性、および毛細血管病変を伴う脳アミロイド血管障害を含む脳血管機能障害と関連することが示されている。 最近の英国の研究では、APOEε4 のキャリアである人では COVID-19 の有病率が高いことが報告された。 著者らは以前、APOEε4 個体も ACE‐2 活性が最も低いことを示した。 APOEε4 の周皮細胞発現は、基底膜形成の欠損により BBB 漏出を促進することが報告された。 さらに、APOEε4 の保有は、ADにおける神経炎症と同様に、脳血流の減少および皮質下虚血性白質損傷の増加と関連している。 今後の
研究では、APOEε4、COVID-19、および脳血管機能障害と AD との関係を明らかにすることを目的と
するべきである。

COVID-19 における ADAM-17 のアップレギュレーションの可能性

ACE-2 は、SARS-Cov-1 が細胞内に侵入すると、ADAM-17 によって切断される。 これは SARSCov-2 細胞の侵入時にも起こると思われるが、データはまだ得られていない。 Ang-II を介したADAM-17 の活性化および ACE-2 の放出は、Ang-II レベルの増加が ACE-2 の喪失と関連する正のフィードバックループを示す。 しかし、ADAM-17 は、ApoE 受容体、ApoE により促進される Aβ の経内皮クリアランスに関与する低密度リポ蛋白質受容体関連蛋白質 1(LRP-1)、および周皮細胞の維持に必要な PDGFRβ を含む、血管系の適切な機能に必要な多くの細胞関連蛋白質を切断することは注目に値する。 したがって、ADAM-17 のアップレギュレーションは COVID-19 における血管機能障害を悪化させる可能性がある。 ADAM-17 はまた、α セクレターゼの 1 つとして作用し、APP を切断し、アミロイド β の生成を妨げる。 AD および潜在的に COVID-19 における ADAM-17 の複雑な多様な役割については、さらなる研究が必要である。

COVID-19 患者における臨床管理、臨床試験、および治療的介入の将来的な標的の可能性

重症 COVID-19 では、患者は肺炎を呈し、最も重症の患者は敗血症性ショックおよび多臓器不全の特徴を伴う ARDS を発症し、酸素治療および/または機械的人工換気を必要とする。 静脈血栓塞栓症(VTE)、DIC、および血栓塞栓性微小血管合併症を含む凝固障害および血栓症に関連する感染誘発性の炎症性および血管変化は、入院患者の 25~27%における VTE の報告に示されるように、重度のCOVID-19 の一般的な合併症である。 国際血栓止血学会(ISTH)は、COVID-19 入院患者において、d-ダイマー、プロトロンビン時間、部分トロンボプラスチン時間、血小板数の測定を推奨している。 パンデミックの初期に中国の武漢で行われた後ろ向き研究では、低分子量ヘパリンを投与され
た患者の方が死亡率が低いことが明らかにされた。 臨床管理重度の COVID-19 患者は、出血のリスクが高い場合を除き、現在、低用量のヘパリン皮下投与および/または血栓予防をルーチンに実施している。 重度の COVID-19 では、制御性 T 細胞および B 細胞およびナチュラルキラー細胞の顕著な喪失、単球、好酸球および好塩基球の減少、および好中球の増加を伴うリンパ球減少症が典型的である。 炎症誘発性サイトカインの濃度も上昇し、ときには顕
著になる(いわゆるサイトカイン・ストーム)。 回復期の血漿および血漿交換は重症疾患における生存率を改善し、
IL-6 受容体に対するモノクローナル抗体であるトシリズマブおよび IL-6 受容体拮抗薬であるサルリルマブなどの免疫調節療法が予防効果をもたらし、現在臨床試験が実施されている。他の炎症誘発性サイトカイン(IL-1、IL-17)を標的とする中和抗体もまた、補体系活性化の潜在的阻害剤と同様に、保護を提供し得る。 間葉系幹細胞の静脈内移植は、中国、北京の 7 名の COVID‐19患者において肺炎を有する COV‐19 患者の転帰を改善することが示された。 間葉系幹細胞は、免疫調節および抗炎症特性、ならびに脳虚血後の BBB 損傷および神経炎症を減弱する能力を考慮すると、
重度 COVID-19 における脳損傷も改善する可能性があると思われる。

COVID-19 患者における全身コルチコステロイドまたは吸入コルチコステロイドの役割については、現在も議論が続いている。 以前の研究ではコルチコステロイドによる利益の欠如が示されていたが、RECOVERY 共同研究グループ(英国、オックスフォード)が報告したランダム化臨床試験では、全身デキサメタゾンが重症の COVID-19 患者の死亡率を低下させることが明らかにされた。 吸入ステロイドは、ARDS における炎症および組織損傷を減少させることが以前に示されていた。 固有の抗炎症特性に加えて、ステロイドは抗ウイルス特性を有する可能性がある。 吸入コルチコステロイドであるシクレソニドは、in vitro で MERS-CoV、SARS-CoV、および SARS-CoV-2 の複製を抑制することが示された。 抗ウイルスおよび抗炎症特性を有する内因性蛋白質であるインターフェロン‐β(IFN‐β)の発現および活性は、COVID‐19 で障害される。 Interferon は in vitro で SARSCoV-2 複製を阻害する。 第 II 相臨床試験では、抗ウイルス薬と IFN-β の併用により、ウイルス排泄期間および入院期間が短縮された。 英国の製薬会社 Synairgen は、吸入型 IFN-β である SNG001の第 II 相臨床試験において、換気を必要とするリスクが低く、死亡率が約 79%低下したと報告している(これらのデータは現在発表されていない)。 ACE-2 は SARS-CoV-2 の受容体であり、ACEI および
ARB は ACE-2 の発現を増加させると予測されるため、これらの薬物の使用が COVID-19 を悪化させる可能性が当初は懸念されていた。 最近のメタアナリシスでは、代わりに RAS 標的薬がCOVID-19 において予防的であることが示唆されている。 これは、上に概説したように、古典的RAS の過剰活性化を低下または予防し、結果として生じる Ang-II 介在性の虚血性および炎症性障害を最小限に抑える上での ACE-2 の保護的役割によるものと考えられる。 COVID-19 患者を対象としたロサルタンなどの ARB の試験として、National Institutes of Health(NIH)にいくつかの臨床試験
が登録されている:NCT0435123、NCT04312009、および NCT04311177。 COVID-19(EudraCT 番号 20-001544-26 および 2020-001206-35)に対する ACE-I の中止の影響についても、2 件の研究で検討されている。 RAS の調節アームを強化すると、ACE-2 および Ang-(1-7)の保護作用によりCOVID-19 が改善される可能性がある;組換えヒト ACE2(rhACE2)および Ang-(1-7)を用いた介入試験も登録されている(それぞれ NCT04287686 および NCT043266)が、中国で 18~80 歳の人を募集しようとする rhACE2 試験はその後中止されている。 さらなる rhACE2 試験(2020-001172-15)が EU 臨
床試験登録簿に登録されている。 他にも、TMPRSS2 を阻害しようとする複数の研究が検討されている。 TL4R 遮断薬および ADAM-17 阻害薬を含む可能性のある研究も、今後の研究に値する可能性がある。 COVID-19 で潜在的介入および治療法として現在検討されている薬理学的標的の包括的レビューについては、最近のレビューを参照されたい。

結論

脳血管疾患は、重度の COVID-19 の主要な合併症として出現している。 これは、持続的な脳損傷を引き起こし、脳卒中および血管性認知障害のリスクを増加させる可能性が高い。 COVID-19 患者に影響を及ぼす代謝異常のいくつかは、AD 発症のリスクも増大させる可能性がある。 認知症およびCOVID-19 は、年齢、性別、高血圧、糖尿病、肥満、および APOEε4 の保有を含む多くの共存症および危険因子を共有しており、その大部分は、過活動性 RAS、脳血管機能障害、および神経炎症と関連している。 これらの共存する併存疾患および同様の機序もまた、認知症患者における高い発生率および死亡率の増加を説明しうる。 COVID-19 の神経障害の病因をよりよく理解するための研究が緊急に必要であり、その一部はおそらく隠れており、その有病率はかなり過小評価されている可能性がある。 この理解は、疾患の長期的結果(一部の症例では認知症のリスクが増大する可能性を含む)を確立し、脳損傷を予防または改善する手段を同定するために不可欠である。

略語

AD:アルツハイマー病; ApoE:アポリポ蛋白 E; APP:アミロイド-β 前駆体タンパク質; アンギオテンシン II; ARB:アンジオテンシン受容体拮抗薬; ARDS:急性呼吸窮迫症候群; AT1R:アンジオテンシン 1 型受容体; BBB:血液脳関門; BSG: Basigin; 中枢神経系:中枢神経系; CVD:脳血管疾患; DIC:播種性血管内凝固; IFN-β:インターフェロン-β; ICH:脳内出血; IL:インターロイキン; LRP-1:低密度リポ蛋白受容体関連蛋白 1; MMP:マトリックスメタロプロテイナーゼ; MER:中東呼吸症候群; NRP1:ニューロピリン; PDGFRβ:血小板由来増殖因子-β; PET:ポジトロン放射断層撮影; RAS:レニン-アンジオテンシン
系; SARS:重症急性呼吸器症候群; SARS-CoV-2:重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2; SVD:小血管疾患;TLR4:Toll 様受容体 4

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