【論文】新型コロナウイルスと遺伝に関する論文の訳 #1

新型コロナウイルスにおける重症化の遺伝的機序

受信日 2020年9月27日
受理日 2020年11月30日
加速記事プレビューを公開
オンライン公開日 2020年12月11日
この記事を引用します。Pairo-Castineira, E. et al.
重症化の遺伝的機序について
新型コロナウイルス。ネイチャー https://doi.org/10.1038/

s41586-020-03065-y (2020).

Erola Pairo-Castineira1,2,325, Sara Clohisey1,325, Lucija Klaric2,325, Andrew D. Bretherick2,325, Konrad Rawlik1,325, Dorota Pasko3, Susan Walker3, Nick Parkinson1, Max Head Fourman1, Clark D. Russell1,4, James Furniss1, Anne Richmond2, Elvina Gountouna5, Nicola Wrobel6, David Harrison7, Bo Wang1, Yang Wu8, Alison Meynert2, Fiona Griffiths1, Wilna Oosthuyzen1, Athanasios Kousathanas3, Loukas Moutsianas3, Zhijian Yang9, Ranran Zhai9, Chenqing Zheng9, Graeme Grimes2, Rupert Beale10, Jonathan Millar1, Barbara Shih1, Sean Keating11, Marie Zechner1, Chris Haley1, David J. Porteous5, Caroline Hayward2,5, Jian Yang12,13, Julian Knight14, Charlotte Summers15, Manu Shankar-Hari16,17, Paul Klenerman14, Lance Turtle18, Antonia Ho19, Shona C. Moore18, Charles Hinds20, Peter Horby21, Alistair Nichol22,23,24, David Maslove25, Lowell Ling26, Danny McAuley27,28, Hugh Montgomery29, Timothy Walsh11, Alex Pereira30, Alessandra Renieri31,32, The GenOMICC Investigators*, The ISARIC4C Investigators*, The COVID-19 Human Genetics Initiative*, 23andMe Investigators*, BRACOVID Investigators*, Gen-COVID Investigators*, Xia Shen9,33,34, Chris P. Ponting2, Angie Fawkesv6, Albert Tenesa1,2,33, Mark Caulfield3,20, Richard Scott3,35, Kathy Rowan7, Lee Murphy6, Peter J. M. Openshaw36,37, Malcolm G. Semple18,38, Andrew Law1, Veronique Vitart2, James F. Wilson2,33 & J. Kenneth Baillie1,2,11 ✉

Covid-19によって引き起こされる重大な病気では、宿主を介した肺の炎症が存在し1、死亡率を高めます2。重篤な病気に関連する宿主の遺伝的変異は、治療法開発のメカニズムの標的を特定する可能性があります。3ここでは、208の英国集中治療室(ICU)からの2244人の重症Covid-19患者におけるGenOMICC(Genetics Of Mortality In Critical Care)ゲノムワイド関連研究(GWAS)の結果を報告します。抗ウイルス制限酵素活性化因子(OAS1、OAS2、OAS3)をコードする遺伝子クラスターのchr12q24.13(rs10735079、p = 1.65×10-8)で、ゲノム全体にわたる新規の有意な関連を特定して複製します。チロシンキナーゼ2(TYK2)をコードする遺伝子の近くのchr19p13.2(rs2109069、p = 2.3×10-12)、ジペプチジルペプチダーゼ9(DPP9)をコードする遺伝子内のchr19p13.3(rs2109069、p = 3.98×10-12) )、およびインターフェロン受容体遺伝子IFNAR2のchr21q22.1(rs2236757、p = 4.99××10-8)。認可された医薬品の転用の潜在的なターゲットを特定します。メンデルのランダム化を使用して、IFNAR2の低発現およびTYK2の高発現から生命を脅かす疾患への因果関係を裏付ける証拠を見つけました。肺組織におけるトランスクリプトーム全体の関連性は、単球/マクロファージ走化性受容体CCR2の高発現が重度のCovid-19と関連していることを明らかにしました。私たちの結果は、主要な宿主の抗ウイルス防御機構、およびCovid-19における炎症性臓器損傷のメディエーターに関連する強力な遺伝的シグナルを特定します。どちらのメカニズムも、既存の薬剤による標的治療に適している可能性があります。大規模なランダム化臨床試験は、臨床診療に変更を加える前に不可欠です。

Covid-19の重大な病気は、部分的には肺と肺血管に影響を与える炎症性損傷によって引き起こされるため1。死亡リスクには少なくとも2つの異なる生物学的要素があります。ウイルス感染に対する感受性と有害な肺の炎症を発症する傾向。
生命を脅かす感染症4と免疫性疾患に対する感受性はどちらも非常に遺伝的です。特に、インフルエンザ6などの呼吸器ウイルス5に対する感受性は遺伝性であり、特定の遺伝的変異に関連していることが知られています。7 Covid-19 、3p21.31の1つの遺伝子座は、入院と繰り返し関連付けられています。
8,9他のウイルス性疾患と同様に、10は、若者に重篤な疾患を引き起こす必須の免疫プロセスに影響を与える機能喪失型変異体の例がいくつかあります。たとえば、TLR7,11や関連するいくつかの遺伝子などです。受容体サブユニットIFNAR2を含む1型インターフェロンシグナル伝達において。12ゲノム全体の研究は、Covid-19における重大な病気の完全に新しい分子メカニズムを明らかにする可能性を秘めています。
これは、宿主の免疫応答を調節して生存を促進する治療標的を提供する可能性があります3
現在、Covid-19によって引き起こされる重大な病気は、入院患者の間でさえ、軽度または中等度の病気とは質的に異なるという強力な証拠があります。症状を示すパターンが異なり13、免疫抑制療法に対する反応が著しく異なる複数の異なる疾患表現型があります2。呼吸不全のない患者では、治療による害が生じる傾向があります。コルチコステロイドを使用した場合、重大な呼吸不全の患者の間では、非常に大きなメリットがあります2。これに基づいて、重大なCovid-19呼吸不全の患者は明確な病態生理学を持っていると考えます。
英国では、救命救急に入院した患者のグループは比較的均質であり、重度の低酸素性呼吸不全が典型的な症状です14。これらの患者の活動性疾患プロセスは、コルチコステロイド療法に著しく反応します15びまん性肺胞損傷、肺マクロファージ/単球流入、単核細胞肺動脈血管炎、微小血栓形成などの肺炎症を特徴とします1,16。宿主指向療法は長い間願望でした。呼吸器ウイルスによって引き起こされる重篤な疾患の治療に使用されます17。 Covid-19に対する感受性に関連する遺伝子座の特定は、転用または薬剤開発の特定の標的につながる可能性があります3。 GenOMICC(Genetics Of Mortality In Critical Care、genomicc。org)の研究では、5年間、インフルエンザ、敗血症、新たな感染症などの重症症候群の患者を募集してきました。生命を脅かすCovid-19につながる宿主メカニズムをよりよく理解するために、Covid-19の重症患者と、英国の集団遺伝学研究の対照とを比較するゲノムワイド関連研究を実施しました。

結果

重症の症例は、208の英国集中治療室でのGenOMICC研究を通じて募集され、入院症例は、国際重症急性呼吸器感染症コンソーシアム(ISARIC)コロナウイルス臨床特性コンソーシアム(4C)研究を通じて募集されました。
DNAは、2734人のユニークな個人(材料と方法)で得られた高品質の全血およびアレイベースのゲノムワイドな遺伝子型から抽出されました。遺伝的祖先は、主成分分析と1000人ゲノムプロジェクトの個人を母集団の参照として使用して推測されました(材料と方法)。品質管理と祖先グループへのマッチングの後、2244人がGWAS分析に含まれました。これらの症例の臨床的および人口統計学的特徴を拡張データ表1に示します。追加データが利用可能な1069症例のサブセットの追加の臨床詳細は、補足図7-13および補足表2に示されています。症例は英国を批判的に代表していました。病気の人口。14この多祖先コホートでの代入は、TOPMed参照パネルを使用して実行されました。
祖先が一致するコントロールは、大規模な人口ベースのコホート英国バイオバンクから選択されました(5つのコントロールから1つのケース)。 Covid-19検査が陽性であることがわかっている対照は除外されました。 SARS-CoV-2に曝露された場合に重大な病気の表現型を示す可能性のある、対照群の個人の必然的な存在は、関連性をヌルに偏らせると予想されます。 GWASは、PLINKのロジスティック回帰を使用し、年齢、性別、郵便番号の剥奪の十分位数、および祖先の主成分を考慮して、祖先グループごとに個別に実行されました。疑似相関を最小限に抑えるためのいくつかの標準フィルター(材料と方法)に加えて、1613ケースのサブセットの全ゲノムシーケンスを使用して、ひどく呼び出された、または帰属された可能性のあるバリアントをフィルターで除外しました。したがって、GWASが削除された後に他の品質管理フィルターを通過した4469187の代入されたバリアントのうち83937。南アジアと東アジアの祖先グループには高水準の残存インフレがあり、これらのサブグループの結果は信頼できませんでした(拡張データ図1、補足図4)。最大の祖先グループには、1676人のヨーロッパ系(EUR)の個人が含まれていました。このグループは、以下に示す一次分析に使用されました。

GWAS結果

一次解析(GenOMICC European症例対英国バイオバンク対照)では、連鎖不均衡に基づく凝集後、15の独立した関連シグナルがp<5×10-8でゲノムワイドに有意であった(補足図1)。 これらのうち8つは、2つの独立した集団遺伝学的研究(10万ゲノムおよびジェネレーションスコットランド)を対照として(表1)、GWASでの検証に成功し、その結果、複製が進められた。 この群の性特異的GWASでは、性特異的な関連は認められなかった(補足表1)。 異民族間のメタ解析では、追加的な関連性は示されなかった(補足図3)。

複製

Covid-19の重篤な疾患に関する十分な規模の研究がないため、Covid-19宿主遺伝学イニシアティブ(HGI、混合血統)の入院中のCovid-19症例2415人と対照群477741人のデータのメタ解析で再現性が求められた。これには、人工呼吸器に入れられたこと、酸素投与されたこと、肺炎になったことを報告した症例と、陽性検査を報告しなかった対照者との比較が含まれている。すでに報告されているchr3上の遺伝子座(rs73064425、OR=2.14、発見p=4.77×10-30)に加えて、GenOMICCの4つの遺伝子座において、新規の関連についてロバストな複製を発見した:OAS遺伝子クラスター内のchr12上の遺伝子座(rs74956615、OR=1.59、発見p=1.65×10-8)、TYの近くの遺伝子座(rs74956615、OR=1.59、発見p=1.65×10-8)。 65 × 10-8)、chr19上のTYK2の近く(rs74956615, OR=1.4, discovery p = 2.3 × 10-8)、chr19上のDPP9(rs2109069, OR=1.36, discovery p = 3. 98×10-12)、そして21番染色体上のIFNAR2遺伝子(rs2236757, OR=1.28, discovery p = 4.99×10-8)を含む遺伝子座(図1, 拡張データ表2)。 探索的解析の検出力を高めるために、GenOMICC重症EUR(ncases = 1676、ncontrols = 8380)、UGI入院Covid-19 vs 英国バイオバンクなしの集団(B2、バージョン2)(ncases = 2415、ncontrols = 477741)、および23andMe広汎性呼吸器表現型(ncases = 1128、ncontrols = 679531)の間で逆分散メタ解析が行われた。これにより、CCHCR1の1つの追加の(複製されていない)遺伝子座がゲノムワイドで有意であることが明らかになった(メタ解析のための複製の機会がないことを考慮して、p<10-8のより厳しい閾値を使用している)(表2)。

メンデルランダム化

メンデルのランダム化は、曝露変数と転帰との間の因果関係の証拠を提供する。18.私たちは、重要なCovid-19のオッズに対する種々の遺伝子のRNA発現(GTEx v7、全血)の因果効果を裏付ける証拠を評価するために、2標本の要約データメンデルランダム化を用いた。 私たちは、Covid-19の治療に提案されている多くの宿主標的薬の作用機序に関連する標的遺伝子の先験的リストを特定した(補足表3)。 これらの標的のうち7つは、GTEx(v7)において適当な局所作用性発現量的形質遺伝子座(eQTL)を有していた。 このうち、IFNAR2は、Bonferroni検定により7検定の多重検定を補正した後も有意であった(β-1.49、標準誤差0.52、p = 0.0043;補足表4)。 不均一性(HEIDII19 p = 0.015)の不確かな証拠があり、この変異体がCovid-19の重篤な疾患に及ぼす影響は別の機序を介して媒介されている可能性があり、重篤な疾患のリスクに対するIFNAR2発現の影響の過小評価または過小評価につながる可能性があることを示している。 次に、潜在的な治療標的としての非選択遺伝子の支持を定量化するためにトランスクリプトームワイドメンデルランダム化を行った。 4,614のユニークなアンサンブル遺伝子IDの機器が入手可能であった。 この解析で多重比較を補正した後、統計学的に有意な遺伝子はなかった(4,614検定)。 不均一性を保守的にフィルタリングした後(HEIDI p > 0.05)、chr19:10466123の変異体に対する最小メンデルランダム化p = 0.00049がTYK2の発現に影響を及ぼした。 名目上有意なメンデルランダム化p値(p<0.0051)を有する9つの他の遺伝子も、さらなる分析のために前進させた(補足表5)。
これらの知見を再現するために、別々のeQTLデータセット(eQTLgen)20およびGWAS(英国バイオバンクを除くHGI B2)を用いて外部エビデンスについて試験した。 テント方向の効果を伴うメンデルのランダム化シグナルは、IFNAR2(p = 7.5×10-4)およびTYK2(p = 5.5×10-5;補足表6)で有意であった。

トランスクリプトームワイド関連研究

転写産物量(eQTL)に関連する既知の遺伝子変異体からの遺伝子発現を推論することにより、GWASの結果を組織特異的遺伝子発現データと関連付けるためにトランスクリプトームワイド関連研究(TWAS)21,22を行った。この解析には、事前に選択した2つの疾患関連組織(全血と肺)のGTEx v8データを使用しました(図2)。これらの組織においてp<0.05の遺伝子を選択し、GTEX中の他の組織からのeQTLデータを組み込んだ複合メタ‐TWAS分析、23を行い、肺または血液における予測発現の差を検出する検出力を最適化した。 予測発現にゲノムワイドで有意な差を持つ5つの遺伝子を発見した(補足表7)。この中には、肺組織で発現予測に差がある4つの遺伝子が含まれていた(chr3上の3つの遺伝子。また、その結果を情報量別メタ解析(MAIC)24を用いて、Covidにおける宿主-ウイルス相互作用に関する既存の生物学的知見と照らし合わせてみた。また、その結果、遺伝子の発現は、遺伝子の種類によって異なることがわかった。GenOMICC TWASの結果は、Covid-19に関与する宿主遺伝子のトランスクリプトーム、プロテオーム、CRISPR研究の結果と他のどのデータソースよりも重複していることがわかりました(拡張データ図2)。

遺伝的相関

高精細尤度(HDL)法25を用いて、重度Covid-19のSNPベースの遺伝率(共通のSNPにおける相加効果によって捉えられる表現型の分散の割合)を初期推定したところ、0.065(SE = 0.019)であった。2つの追加解析では、2つの解析で有意なシグナルを検出することができなかった。1つ目は、100,000ゲノムプロジェクトのコントロールを用いた解析(この場合、GenOMICC症例とのマッチングがあまり近くないため、遺伝率の推定が制限される可能性がある)、2つ目は、可能な限りBMIと年齢のマッチングを用いて、いくつかのGenOMICC症例と英国バイオバンクのコントロールを比較した小規模なGWASである。この2回目の解析は、多くの症例で緊密な一致が得られなかったため、より強力なものではなかった(ncases = 1260;ncontrols = 6300;補足図14)。今後の解析では、より多くの症例数で希少な亜種を含めることで、より包括的な遺伝率の推定値が得られるであろう。私たちはまた、他の形質との遺伝的相関性、すなわち、基礎となる遺伝的構成要素が重度のCovid-19とどの程度共有されているかについても検証した。HDL法を用いて、教育達成度および知能との有意な負の遺伝的相関を同定した。また、体格指数や足の脂肪など、多くの脂肪率の表現型に有意な正の遺伝的相関が検出されました(補足図19)。また、他の感染症や炎症性疾患のGWASの結果と同様に、プロモーターやエンハンサーに強い関連性のあるバリアントが有意に濃縮されていました(補足図18)。

ディスカッション

生命を脅かすCovid-19との有意な遺伝的関連を発見し、複製しました(図1)。重症患者に焦点を当てることで、これらの関連性のいくつかは、侵襲的な機械換気を必要とする呼吸不全に関連した後期の免疫介在性疾患に関連している可能性が高くなっている2。重要なことは、GWASのアプローチは不偏性でゲノムワイドであるため、全く新しい病態生理学的メカニズムの発見が可能であるということである。遺伝的変異を利用して因果関係を推論することができるため、治療標的を支持する遺伝的証拠が得られることで、医薬品開発の成功確率が大幅に向上します。特に、メンデルランダム化は臨床エビデンスの階層の中でユニークな位置を占めている。
Covid-19の第1波で英国の集中治療室に入院した患者は、平均的に若く、併存疾患の負担が少なかった。ここで研究された集団は、Covid-19による重篤な呼吸不全の傾向によって定義されている。GenOMICCでは、208の集中治療室(英国のICU収容人数の95%をカバー)で募集を行い、英国の患者の遺伝的先祖を幅広くカバーするようにしました(拡張データ図3)。
外部複製については、最も近い比較は、Covid-19 Host Geneticsイニシアチブの入院者と集団の解析、および23andMeの広範な呼吸器の表現型であり、これらは国際的なコミュニティと寛大に共有されています。同様に、GenOMICCからの完全な要約統計は、genomicc.org/dataですぐに公開されています。
症例の定義の違いにもかかわらず、重症患者の研究から得られた新規の関連性は、入院症例研究から得られたデータを組み合わせたデータにおいても頑健に再現された(拡張データ表2)。また、IFNAR2とTYK2の因果関係を示唆するメンデル無作為化の結果は、確認分析においても統計的に有意であった。私たちの知見は、Covid-19の重症化が少なくとも2つの生物学的メカニズムに関連していることを明らかにした:疾患初期に重要であることが知られている生得的な抗ウイルス防御(IFNAR2およびOAS遺伝子)と、生命を脅かす後期のCovid-19の重要なメカニズムである宿主主導の炎症性肺損傷(DPP9、TYK2およびCCR2)である。
インターフェロンは宿主の抗ウイルスシグナル伝達メディエーターであり、ウイルス感染に対する初期の宿主応答の多くの必須成分の放出を刺激します30。I型インターフェロンの有益な役割と一致し、インターフェロン受容体サブユニットIFNAR2の発現増加は、メンデルランダム化発見p = 0.0043(7テスト);複製p = 7.5×10-4(1テスト)で、重度のCovid-19のオッズを減少させた。メンデル無作為化の仮定の範囲内では、これはCovid-19におけるIFNAR2の保護的役割の証拠を表している。IFNAR2におけるまれな機能喪失変異は、重度のCovid-1912および他の多くのウイルス性疾患と関連している31,32。このことは、インターフェロンの投与がCovid-19の重症化の可能性を減少させることを示唆しているが、私たちのエビデンスでは、そのような治療が有効である可能性がある疾患の時期を区別することはできない。また、このように、ウイルスの負荷が高い疾患の初期段階33では、この遺伝的効果が媒介されている可能性があることを示唆しています。
変異型 rs10735079 (chr12, p = 1.65 × 10-8) は、インターフェロン誘導性オリゴアデニル酸合成酵素 (OAS) 遺伝子クラスター (OAS1, OAS2, OAS3; 図 1) に位置しています。 私たちのTWASはOAS3の予測発現との有意な関連を検出した(図2)。OAS1変異体は、ベトナム34と中国35で行われた候補遺伝子関連研究において、SARS-CoVの感受性に関与していることが示唆された。これらの遺伝子は、エフェクター酵素であるRNAse Lを活性化するメディエーター(2′,5′-オリゴアデニル酸2-5A)を産生する酵素をコードしています。また、この酵素は、コロナウイルスの複製中間体である二本鎖RNA36を分解します37。ベタコロナウイルスOC43とMHVは、宿主の抗ウイルスメディエーター2-5A38を切断するホスホジエステラーゼを作るが、SARS-CoV-2はこの能力を持っていることが知られていない。また、OAS遺伝子は、内因性ホスホジエステラーゼ12(PDE-12)活性が宿主抗ウイルスメディエーター2-5Aを分解することから、治療標的となる可能性があります。また、その際には、そのような抗ウイルス活性を増強するPDE-12阻害剤が利用可能であり、OASを介した抗ウイルス活性を増強する39
19p13.3 (rs2109069, p = 3.98 × 1012)の関連は、ジペプチジルペプチダーゼ9 (DPP9)をコードする遺伝子のイントロニックバリアントである。この遺伝子座のバリアントは特発性肺線維症と関連している40 。DPP9はセリンプロテアーゼをコードしており、抗ウイルスシグナル伝達物質であるCXCL10の切断41 、抗原提示、炎症細胞の活性化42 など、多様な細胞内機能を持っています43 。炎症性臓器障害の原因となりうる遺伝子を明らかにすることは重要である。TYK2は、バリシチニブなどのJAK阻害剤の4つの遺伝子標的のうちの1つ44 であり、私たちがプリオリターゲットリストを作成する際に使用した9つの候補薬のうちの1つである(補足表3)。TYK2発現と重症化との関連は、外部のデータセットでも確認されている。
3p21.31.8でのEllinghausらの知見を再現しています。この遺伝子座でのp値が非常に小さい(p=4.77×10-30)のは、私たちの研究の規模が大きいことと、私たちが極度の重症度に焦点を当てていることを反映しているのかもしれません。この遺伝子座の多くの遺伝子が関連を説明する可能性がある。ベタコロナウイルス感染に関する実験データの系統的レビューとメタ解析により、FYCO1の生物学的支持が得られた45。私たちのTWASの結果は、この領域のバリアントがCXCR6、CCR2、CCR3の予測発現にゲノムワイドの有意差を与えることを示している(図2a)。これらの遺伝子のうちの1つが、すべてではないが、重篤な疾患の重要なメディエーターである可能性が高い。
遺伝子型から推定されるCCR2(CC-ケモカイン受容体2)発現の重症化との関連は、肺組織において特に強い(図2b)。CCR2は炎症部位への単球/マクロファージの走化性を促進し、機械換気中のCovid-19患者の肺からの気管支肺胞洗浄液中にCCR2の常用リガンド(単球化学吸引性タンパク質/MCP-1)の発現が増加している46。循環中のMCP-1濃度は、より重篤な疾患と関連しています。関節リウマチ治療における抗CCR2モノクローナル抗体療法は安全です47。ABO遺伝子座は以前にもCovid-19,8と関連していたが、GenOMICCの重症患者コホートではゲノム全体で有意ではなかった48 。 興味深いことに、複合メタ解析(図1)では、この遺伝子座にゲノムワイドで有意に近いシグナルが見られ、この変異はCovid-19への感受性と関連している可能性はあるが、重症ではないことを示唆している(拡張データ図4)。
共有遺伝性の分析では、脂肪率との間に正の相関があることが明らかになった。これは、多くのバイアスがかかっている可能性があるため、因果関係を示唆するものではなく、2つの効果の組み合わせを反映している可能性がある。第一に、BMIの増加と低い社会経済的地位は、重度のCovid-19,14の強い危険因子であり、第二に英国のバイオバンク参加者は、一般集団と比較して肥満が過小に代表されている社会集団から不釣り合いに引き出されている49
この研究を完成させて報告することが急務であるため、私たちは、集団構造、人口統計学、および併存疾患に系統的な違いがある集団遺伝学的研究から、症例とは異なる技術を用いてジェノタイピングされた対照を引き寄せた。残存する交絡因子は、一次解析のゲノムインフレーション(λ0.5)値1.099に反映されている(拡張データ図1)。私たちは、2つの異なる方法(マイクロアレイと全ゲノムシークエンシング)を用いて被験者の大部分をジェノタイピングし、2つの追加の対照群(100,000ゲノムとジェネレーションスコットランド)を用いて有意な関連を検証することで、ジェノタイピングエラーに起因する偽陽性関連のリスクを軽減しました。これらの緩和の成功は、外部研究における私たちのセンチネルSNPのロバストな複製によって実証されている。GenOMICCとゲノムワイドな関連付けの複数の追加ソースを組み合わせた私たちのメタ解析では、心強いλ0.5 = 1.017が得られた(拡張データ図1)。
さらなる研究により、これらの知見を深めることが急務となっています。私たちのMAICの結果は、GenOMICCにおける高ランクの遺伝子が、他の研究ではCovidに関与している可能性が高いことを示している(拡張データ図2)。私たちは、より多くの症例数で追加の関連が存在し、検出できることを期待して、GenOMICC研究へのリクルートを継続している。全ゲノムシークエンシングを用いた今後の研究では、感受性を増加させる亜種のために、対立遺伝子頻度スペクトルのよりまれな端を探索することになるだろう。GenOMICCでは、コホートが侵襲的機械的人工呼吸を受けているか、あるいは機械的支持を必要とするリスクが高いと治療担当医師が判断した患者で、直ちに生命を脅かす疾患に強く富んでいるため、効果の大きさはより大きくなる可能性が高いと考えられている。.
私たちは、Covid-19の重篤な疾患との間に新たな遺伝的関連性を発見した。これらの関連性のいくつかは、インターフェロンシグナルの増強、単球の活性化と肺への浸潤への拮抗、あるいは有害な炎症経路を特異的に標的とする治療アプローチの可能性に直接つながる。このことは、特定の治療法を支える生物学的根拠に大きく貢献しているが、各治療法は、臨床に入る前に大規模な臨床試験で検証されなければならない。

オンラインコンテンツ

任意の方法、追加参考文献、Nature Researchの報告要約、ソースデータ、拡張データ、補足情報、謝辞、ピアレビュー情報、著者の貢献および競合する関心の詳細、データおよびコードの利用可能性に関する記述はhttps://doi.org/10.1038/s41586-020-03065-y.で入手可能である。

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1Roslin Institute, University of Edinburgh, Easter Bush, Edinburgh, EH25 9RG, UK. 2MRC Human Genetics Unit, Institute of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh, Western General Hospital, Crewe Road, Edinburgh, EH4 2XU, UK. 3Genomics England, London, UK. 4Centre for Inflammation Research, The Queen’s Medical Research Institute, University of Edinburgh, 47 Little France Crescent, Edinburgh, UK. 5Centre for Genomic and Experimental Medicine, Institute of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh, Western General Hospital, Crewe Road, Edinburgh, EH4 2XU, UK. 6Edinburgh Clinical Research Facility, Western General Hospital, University of Edinburgh, Edinburgh, EH4 2XU, UK. 7Intensive Care National Audit & Research Centre, London, UK. 8Institute for Molecular Bioscience, The University of Queensland, Brisbane, Queensland, Australia. 9Biostatistics Group, School of Life Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou, China. 10The Crick Institute, London, UK. 11Intensive Care Unit, Royal Infirmary of Edinburgh, 54 Little France Drive, Edinburgh, EH16 5SA, UK. 12School of Life Sciences, Westlake University, Hangzhou, Zhejiang, 310024, China. 13Westlake Laboratory of Life Sciences and Biomedicine, Hangzhou, Zhejiang, 310024, China. 14Wellcome Centre for Human Genetics, University of Oxford, Oxford, UK. 15Department of Medicine, University of Cambridge, Cambridge, UK. 16Department of Intensive Care Medicine, Guy’s and St. Thomas NHS Foundation Trust, London, UK. 17School of Immunology and Microbial Sciences, King’s College London, London, UK. 18NIHR Health Protection Research Unit for Emerging and Zoonotic Infections, Institute of Infection, Veterinary and Ecological Sciences University of Liverpool, Liverpool, L69 7BE, UK. 19MRC-University of Glasgow Centre for Virus Research, Institute of Infection, Immunity and Inflammation, College of Medical, Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow, Glasgow, UK. 20William Harvey Research Institute, Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London, London, EC1M 6BQ, UK. 21Centre for Tropical Medicine and Global Health, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Old Road Campus, Roosevelt Drive, Oxford, OX3 7FZ, UK. 22Clinical Research Centre at St Vincent’s University Hospital, University College Dublin, Dublin, Ireland. 23Australian and New Zealand Intensive Care Research Centre, Monash University, Melbourne, Victoria, Australia. 24Intensive Care Unit, Alfred Hospital, Melbourne, Victoria, Australia. 25Department of Critical Care Medicine, Queen’s University and Kingston Health Sciences Centre, Kingston, Ontario, Canada. 26Department of Anaesthesia and Intensive Care, The Chinese University of Hong Kong, Prince of Wales Hospital, Hong Kong, China. 27Wellcome-Wolfson Institute for Experimental Medicine, Queen’s University Belfast, Belfast, UK. 28Department of Intensive Care Medicine, Royal Victoria Hospital, Belfast, UK. 29UCL Centre for Human Health and Performance, London, W1T 7HA, UK. 30Faculty of Medicine, University of São Paulo, São Paulo, Brazil. 31Medical Genetics, University of Siena, Siena, Italy. 32Genetica Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese, Siena, Italy. 33Centre for Global Health Research, Usher Institute of Population Health Sciences and Informatics, Teviot Place, Edinburgh, EH8 9AG, UK. 34Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. 35Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust, London, UK. 36National Heart and Lung Institute, Imperial College London, London, UK. 37Imperial College Healthcare NHS Trust London, London, UK. 38Respiratory Medicine, Alder Hey Children’s Hospital, Institute in The Park, University of Liverpool, Alder Hey Children’s Hospital, Liverpool, UK. 325これらの著者は等しく貢献しました。また、このような研究は、研究者の皆様にもご協力をお願いしております。*著者と所属のリストはオンライン版の論文に掲載されている。 ✉e-mail: j.k.baillie@ ed.ac.uk

図1 ディスカバリーGWASとメタ解析の結果。マイアミプロットは、EURでのGenOMICC GWAS(バリデーション後、上パネル)とCovid-19 Host Genetics Initiativeと23andMeからの患者を含むメタ解析のp値を示す(下パネル)。GWAS解析からの補正なしのp値を示す。上段(GenOMICC)のパネルでは、赤の水平線は、一般的なバリアントのゲノム全体での有意性を-log10(5×10 )-8で示し、下段(メタ解析)のパネルでは、赤の水平線は、メタ解析バリアントのゲノム全体での有意性の閾値を-log10(10 )-8でより厳しい値で示しています。分位四分位(QQ)プロットは、各解析のゲノムインフレ率(λ)を示すために、観察された値と期待された値のp値を示した挿入図である。GenOMICC EUR λ= 1.099; GenOMICC-HGI-23mメタ解析 λ= 1.017。完全なQQプロットは拡張データ図1にあります。
図2 TWAS結果の概要。 a. 組織横断的なメタTWAS解析による生のp値の結果を示す遺伝子レベルのマンハッタンプロット(方法参照)。肺組織(GTEX v8)におけるタンパク質コード遺伝子をコードする転写産物の遺伝子型推定発現の効果の方向性を示すzスコア。赤色のハイライトは、p < 5 × 10-6でのゲノム全体での有意性を示す。 表1 ゲノム全体の独立した有意領域からのリードバリアント
SNPchr:pos(b37)RiskAltRAFgccRAFukbORCIPgcc.ukbPgcc.gsPgcc.100kLocus
rs730644253:45901089TC0.150.072.11.88-2.454.8×10-302.9×10-273.6×10-32LZTFL1
rs93801426:29798794AG0.740.691.31.18-1.433.2×10-80.000911.8×108HLA-G
rs1433341436:31121426AG0.120.071.91.61-2.138.8×10-182.6×10-245.8×10-18CCHCR1
rs31312946:32180146GA0.90.861.51.28-1.662.8×10-81.3×10-102.3×10-8NOTCH4
rs1073507912:113380008AG0.680.631.31.18-1.421.6×10-82.8×10-94.7×10-6OAS1/3
rs210906919:4719443AG0.380.321.41.25-1.484×10-124.5×10-72.4×10-8DPP9
rs7495661519:10427721AT0.0790.051.61.35-1.872.3×10-82.2×10-133.9×10-6TYK2
rs223675721:34624917AG0.340.281.31.17-1.415×10-88.9×10-58.3×10-7IFNAR2

chr:pos-染色体および上位SNPの位置(構築物37);リスク-対立遺伝子;Alt-他の対立遺伝子;RAF-リスク対立遺伝子頻度;GenOMICC EUR解析におけるリスク対立遺伝子のOR-効果サイズ(オッズ比);GenOMICC EURコホートにおけるオッズ比のCI-95%信頼区間; P – p値、Locus-上位SNPに最も近い遺伝子。 subscript identifiersは症例に使用されたコホート: gcc – GenOMICC EUR;および対照群: ukb – 英国バイオバンク; gs – ジェネレーションスコットランド; 100k – 10万ゲノムを示す。

表2 GenOMICC(EUR)とHGI(入院Covid-19対集団)と23andMe研究の間で重複するSNPのメタ解析

SNPchr:pos(b37)RiskAltORgccCIgccPgccORmetaCImetaPmetaLocus
rs713250883:45862952CT2.11.87-2.439.3×10-301.91.73-22.5×10-54LZTFL1
rs1433341436:31121426AG1.81.61-2.138.8×10-181.31.27-1.481.5×10-10CCHCR1
rs648986712:113363550TC1.31.15-1.376.9×10-71.21.14-1.259.7×10-10OAS1
rs210906919:4719443AG1.41.25-1.484×10-121.21.19-1.317×10-13DPP9
rs1108572719:10466123TC1.31.17-1.41.3×10-71.21.18-1.311.2×10-13TYK2
rs1305072821:34615210TC1.31.15-1.383×10-71.21.16-1.285.1×10-12IFNAR2

これは利用可能なすべてのデータのメタ解析であるため、外部からの複製を試みることができないため、SNPは、より厳しいp値閾値であるp<10-8を満たす場合にこの表に含まれます。SNP – 遺伝子座の中で最も強いSNP, ;Risk – リスク対立遺伝子;Alt – 代替対立遺伝子;OR – リスク対立遺伝子のオッズ比;CI – オッズ比の95%信頼区間;Locus – トップSNPに最も近い遺伝子. 添え字の識別子は、gcc – GenoMICC研究、ヨーロッパの先祖、英国バイオバンクとの比較、メタヨーロッパの先祖の症例について、3つの研究すべて(GenOMICC、HGI、23andMe)の複合メタ解析を示しています。

GenOMICCコンソーシアム

GenOMICC共同研究者

Sara Clohisey1, Peter Horby21, Johnny Millar1, Julian Knight14, Hugh Montgomery29, David Maslove25, Lowell Ling26, Alistair Nichol22, Charlotte Summers15, Tim Walsh11, Charles Hinds20, Malcolm G. Semple18,38, Peter J.M. Openshaw36,37, Manu Shankar-Hari16, Antonia Ho19, Danny McAuley27,28, Chris Ponting2, Kathy Rowan7 & J. Kenneth Baillie1,2,11

Central management and laboratory team

Fiona Griffiths1, Wilna Oosthuyzen1, Jen Meikle1, Paul Finernan1, James Furniss1, Ellie Mcmaster1, Andy Law1, Sara Clohisey1, J. Kenneth Baillie1,11, Trevor Paterson1, Tony Wackett1, Ruth Armstrong1, Lee Murphy6, Angie Fawkes6, Richard Clark6, Audrey Coutts6, Lorna Donnelly6, Tammy Gilchrist6, Katarzyna Hafezi6, Louise Macgillivray6, Alan Maclean6, Sarah McCafferty6, Kirstie Morrice6, Jane Weaver1, Ceilia Boz1, Ailsa Golightly1, Mari Ward1, Hanning Mal1, Helen Szoor-McElhinney1, Adam Brown1, Ross Hendry1, Andrew Stenhouse1, Louise Cullum1, Dawn Law1, Sarah Law1, Rachel Law1, Max Head Fourman1, Maaike Swets1, Nicky Day1, Filip Taneski1, Esther Duncan1, Marie Zechner1 & Nicholas Parkinson1

Data analysis team

Erola Pairo-Castineira1,2, Sara Clohisey1, Lucija Klaric2, Andrew D. Bretherick2, Konrad Rawlik1, Dorota Pasko3, Susan Walker3, Nick Parkinson1, Max Head Fourman1, Clark D Russell1,4, James Furniss1, Anne Richmond2, Elvina Gountouna5, David Harrison7, Bo Wang1, Yang Wu8, Alison Meynert2, Athanasios Kousathanas3, Loukas Moutsianas3, Zhijian Yang9, Ranran Zhai9, Chenqing Zheng9, Graeme Grimes2, Jonathan Millar1, Barbara Shih1, Marie Zechner1, Jian Yang12,13, Xia Shen9,33,34, Chris P. Ponting2, Albert Tenesa1,2,33, Kathy Rowan7, Andrew Law1, Veronique Vitart2, James F. Wilson2,33, J. Kenneth Baillie1,2,11

Barts Health NHS Trust, London, UK

D. Collier39, S. Wood39, A. Zak39, C. Borra39, M. Matharu39, P. May39, Z. Alldis39, O. Mitchelmore39, R. Bowles39, A. Easthorpe39, F. Bibi39, I. Lancoma-Malcolm39, J. Gurasashvili39, J. Pheby39, J. Shiel39, M. Bolton39, M. Patel39, M. Taylor39, O. Zongo39, P. Ebano39, P. Harding39, R. Astin-Chamberlain39, Y. Choudhury39, A. Cox39, D. Kallon39, M. Burton39, R. Hall39, S. Blowes39, Z. Prime39, J. Biddle39, O. Prysyazhna39, T. Newman39, C. Tierney39 & J. Kassam39

Guys and St Thomas’ Hospital, London, UK

M. Shankar-Hari40, M. Ostermann40, S. Campos40, A. Bociek40, R. Lim40, N. Grau40, T. O. Jones40, C. Whitton40, M. Marotti40 & G. Arbane40

James Cook University Hospital, Middlesburgh, UK

S. Bonner41, K. Hugill41 & J. Reid41

The Royal Liverpool University Hospital, Liverpool, UK

I. Welters42, V. Waugh42, K. Williams42, D. Shaw42, J. Fernandez Roman42, M. Lopez Martinez42, E. Johnson42, A. Waite42, B. Johnson42, O. Hamilton42 & S. Mulla42

King’s College Hospital, London, UK

M. McPhail43 & J. Smith43

Royal Infirmary of Edinburgh, Edinburgh, UK

J. K. Baillie1,2,11, L. Barclay44, D. Hope44, C. McCulloch44, L. McQuillan44, S. Clark44, J. Singleton44, K. Priestley44, N. Rea44, M. Callaghan44, R. Campbell44, G. Andrew44 & L. Marshall44

John Radcliffe Hospital, Oxford, UK

S. McKechnie45, P. Hutton45, A. Bashyal45 & N. Davidson45

Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK

C. Summers46, P. Polgarova46, K. Stroud46, N. Pathan46, K. Elston46 & S. Agrawal46

Morriston Hospital, Swansea, UK

C. Battle47, L. Newey47, T. Rees47, R. Harford47, E. Brinkworth47, M. Williams47 & C. Murphy47

Ashford and St Peter’s Hospital, Surrey, UK

I. White48 & M. Croft48

Royal Stoke University Hospital, Staffordshire, UK

N. Bandla49, M. Gellamucho49, J. Tomlinson49, H. Turner49, M. Davies49, A. Quinn49, I. Hussain49, C. Thompson49, H. Parker49, R. Bradley49 & R. Griffiths49

Queen Elizabeth Hospital, Birmingham, UK

J. Scriven50 & J. Gill50

Glasgow Royal Infirmary, Glasgow, UK

A. Puxty51, S. Cathcart51, D. Salutous51, L. Turner51, K. Duffy51 & K. Puxty51

Kingston Hospital, Surrey, UK

A. Joseph52, R. Herdman-Grant52, R. Simms52, A. Swain52, A. Naranjo52, R. Crowe52,K. Sollesta52, A. Loveridge52, D. Baptista52 & E. Morino52

The Tunbridge Wells Hospital and Maidstone Hospital, Kent, UK

M. Davey53, D. Golden53 & J. Jones53

North Middlesex University Hospital NHS Trust, London, UK

J. Moreno Cuesta54, A. Haldeos54, D. Bakthavatsalam54, R. Vincent54, M. Elhassan54,K. Xavier54, A. Ganesan54 & D. Purohit M. Abdelrazik54

Bradford Royal Infirmary, Bradford, UK

J. Morgan55, L. Akeroyd55, S. Bano55, D. Warren55, M. Bromley55, K. Sellick55, L. Gurr55,B. Wilkinson55, V. Nagarajan55 & P. Szedlak55

Blackpool Victoria Hospital, Blackpool, UK

J. Cupitt56, E. Stoddard56, L. Benham56, S. Preston56, N. Slawson56, Z. Bradshaw56, J. brown56,M. Caswell56 & S. Melling56

Countess of Chester Hospital, Chester, UK

P. Bamford57, M. Faulkner57, K. Cawley57, H. Jeffrey57, E. London57, H. Sainsbury57, I. Nagra57,F. Nasir57, Ce Dunmore57, R. Jones57, A. Abraheem57, M. Al-Moasseb57 & R. Girach57

Wythenshawe Hospital, Manchester, UK

C. Brantwood58, P. Alexander58, J. Bradley-Potts58, S. Allen58 & T. Felton58

St George’s Hospital, London, UK

S. Manna59, S. Farnell-Ward59, S. Leaver59, J. Queiroz59, E. Maccacari59, D. Dawson59, C. Castro Delgado59, R. Pepermans Saluzzio59, O. Ezeobu59, L. Ding59, C. Sicat59, R. Kanu59, G. Durrant59, J. Texeira59, A. Harrison59 & T. Samakomva59

Good Hope Hospital, Birmingham, UK

J. Scriven60, H. Willis60, B. Hopkins60 & L. Thrasyvoulou60

Stepping Hill Hospital, Stockport, UK

M. Jackson61, A. Zaki61, C. Tibke61, S. Bennett61, W. Woodyatt61, A. Kent61 & E. Goodwin61

Manchester Royal Infirmary, Manchester, UK

C. Brandwood62, R. Clark62 & L. Smith62

Royal Alexandra Hospital, Paisley, UK

K. Rooney63, N. Thomson63, N. Rodden63, E. Hughes63, D. McGlynn63, C. Clark63, P. Clark63, L. Abel63, R. Sundaram63, L. Gemmell63, M. Brett63, J. Hornsby63, P. MacGoey63, R. Price63, B. Digby63, P. O’Neil63, P. McConnell63 & P. Henderson63

Queen Elizabeth University Hospital, Glasgow, UK

S. Henderson64, M. Sim64, S. Kennedy-Hay64, C. McParland64, L. Rooney64 & N. Baxter64

Queen Alexandra Hospital, Portsmouth, UK

D. Pogson65, S. Rose65, Z. Daly65 & L. Brimfield65

BHRUT (Barking Havering) – Queens Hospital and King George Hospital, Essex, UK

M. K. Phull66, M. Hussain66, T. Pogreban66, L. Rosaroso66 & E. Salciute L. Grauslyte66

University College Hospital, London, UK

D. Brealey67, E. Wraith67, N. MacCallum67, G. Bercades67, I. Hass67, D. Smyth67, A. Reyes67 & G. Martir67

Royal Victoria Infirmary, Newcastle Upon Tyne, UK

I. D. Clement68, K. Webster68, C. Hays68 & A. Gulati68

Western Sussex Hospitals, West Sussex, UK

L. Hodgson69, M. Margarson69, R. Gomez69, Y. Baird69, Y. Thirlwall69, L. Folkes69, A. Butler69, E. Meadows69, S. Moore69, D. Raynard69, H. Fox69, L. Riddles69, K. King69, S. Kimber69, G. Hobden69, A. McCarthy69, V. Cannons69, I. Balagosa69, I. Chadbourn69 & A. Gardner69

Salford Royal Hospital, Manchester, UK

D. Horner70, D. McLaughlanv70, B. Charles70, N. Proudfoot70, T. Marsden70, L. Mc Morrow70, B. Blackledge70, J. Pendlebury70, A. Harvey70, E. Apetri70, C. Basikolo70, L. Catlow70, R. Doonan70, K. Knowles70, S. Lee70, D. Lomas70, C. Lyons70, J. Perez70, M. Poulaka70, M. Slaughter70, K. Slevin70, M. Taylor70, V. Thomas70, D. Walker70 & J. Harris70

The Royal Oldham Hospital, Manchester, UK

A. Drummond71, R. Tully71, J. Dearden71, J. Philbin71, S. Munt71, C. Rishton71, G. O’Connor71, M. Mulcahy71, E. Dobson71, J. Cuttler71 & M. Edward71

Pinderfields General Hospital, Wakefield, UK

A. Rose72, B. Sloan72, S. Buckley72, H. Brooke72, E. Smithson72, R. Charlesworth72, R. Sandu72, M. Thirumaran72, V. Wagstaff72 & J. Cebrian Suarez72

Basildon Hospital, Basildon, UK

A. Kaliappan73, M. Vertue73, A. Nicholson73, J. Riches73, A. Solesbury73, L. Kittridge73, M. Forsey73 & G. Maloney73

University Hospital of Wales, Cardiff, UK

J. Cole74, M. Davies74, R. Davies74, H. Hill74, E. Thomas74, A. Williams74, D. Duffin74 & B. Player74

Broomfield Hospital, Chelmsford, UK

J. Radhakrishnan75, S. Gibson75, A. Lyle75 & F. McNeela75

Royal Brompton Hospital, London, UK

B. Patel76, M. Gummadi76, G. Sloane76, N. Dormand76, S. Salmi76, Z. Farzad76, D. Cristiano76, K. Liyanage76, V. Thwaites76 & M. Varghese76

Nottingham University Hospital, Nottingham, UK

M. Meredith7

Royal Hallamshire Hospital and Northern General Hospital, Sheffield, UK

G. Mills78, J. Willson78, K. Harrington78, B. Lenagh78, K. Cawthron78, S. Masuko78, A. Raithatha78, K. Bauchmuller78, N. Ahmad78, J. Barker78, Y. Jackson78, F. Kibutu78 & S. Bird78

Royal Hampshire County Hospital, Hampshire, UK

G. Watson79, J. Martin79, E. Bevan79, C. Wrey Brown79 & D. Trodd79

Queens Hospital Burton, Burton-On-Trent, UK

K. English80, G. Bell80, L. Wilcox80 & A. Katary80

New Cross Hospital, Wolverhampton, UK

S. Gopal81, V. Lake81, N. Harris81, S. Metherell81 & E. Radford81

Heartlands Hospital, Birmingham, UK

J. Scriven82, F. Moore82, H. Bancroft82, J. Daglish82, M. Sangombe82, M. Carmody82, J. Rhodes82 & M. Bellamy82

Walsall Manor Hospital, Walsall, UK

A. Garg83, A. Kuravi83, E. Virgilio83, P. Ranga83, J. Butler83, L. Botfield83, C. Dexter83 & J. Fletcher83

Stoke Mandeville Hospital, Buckinghamshire, UK

P. Shanmugasundaram84, G. Hambrook84, I. Burn84, K. Manso84, D. Thornton84, J. Tebbutt84 & R. Penn84

Sandwell General Hospital, Birmingham, UK

J. Hulme85, S. Hussain85, Z. Maqsood85, S. Joseph85, J. Colley85, A. Hayes85, C. Ahmed85, R. Haque85, S. Clamp85, R. Kumar85, M. Purewal85 & B. Baines85

Royal Berkshire NHS Foundation Trust, Berkshire, UK

M. Frise86, N. Jacques86, H. Coles86, J. Caterson86, S. Gurung Rai86, M. Brunton86, E. Tilney86, L. Keating86 & A. Walden86

Charing Cross Hospital, St Mary’s Hospital and Hammersmith Hospital, London, UK

D. Antcliffe87, A. Gordon87, M. Templeton87, R. Rojo87, D. Banach87, S. Sousa Arias87, Z. Fernandez87 & P. Coghlan87

Dumfries and Galloway Royal Infirmary, Dumfries, UK

D. Williams88 & C. Jardine88

Bristol Royal Infirmary, Bristol, UK

J. Bewley89, K. Sweet89, L. Grimmer89, R. Johnson89, Z. Garland89 & B. Gumbrill89

Royal Sussex County Hospital, Brighton, UK

C. Phillips90, L. Ortiz-Ruiz de Gordoa90 & E. Peasgood90

Whiston Hospital, Prescot, UK

A. Tridente91 & K. Shuker S. Greer91

Royal Glamorgan Hospital, Cardiff, UK

C. Lynch92, C. Pothecary92, L. Roche92, B. Deacon92, K. Turner92, J. Singh92 & G. Sera Howe92

King’s Mill Hospital, Nottingham, UK

P. Paul93, M. Gill93, I. Wynter93, V. Ratnam93 & S. Shelton93

Fairfield General Hospital, Bury, UK

J. Naisbitt94 & J. Melville94

Western General Hospital, Edinburgh, UK

R. Baruah95 & S. Morrison95

Northwick Park Hospital, London, UK

A. McGregor96, V. Parris96, M. Mpelembue96, S. Srikaran96, C. Dennis96 & A. Sukha96

Royal Preston Hospital, Preston, UK

A. Williams97 & M. Verlande97

Royal Derby Hospital, Derby, UK

K. Holding98, K. Riches98, C. Downes98 & C. Swan98

Sunderland Royal Hospital, Sunderland, UK

A. Rostron99, A. Roy99, L. Woods99, S. Cornell99 & F. Wakinshaw99

Royal Surrey County Hospital, Guildford, UK

B. Creagh-Brown100, H. Blackman100, A. Salberg100, E. Smith100, S. Donlon100, S. Mtuwa100,
N. Michalak-Glinska100, S. Stone100, C. Beazley100 & V. Pristopan100

Derriford Hospital, Plymouth, UK

N. Nikitas101, L. Lankester101 & C. Wells101

Croydon University Hospital, Croydon, UK

A. S. Raj102, K. Fletcher102, R. Khade102 & G. Tsinaslanidis102

Victoria Hospital, Kirkcaldy, UK

M. McMahon103, S. Fowler103, A. McGregor103 & T. Coventry103

Milton Keynes University Hospital, Milton Keynes, UK

R. Stewart104, L. Wren104, E. Mwaura104, L. Mew104, A. Rose104, D. Scaletta104 & F. Williams104

Barnsley Hospital, Barnsley, UK

K. Inweregbu105, A. Nicholson105, N. Lancaster105, M. Cunningham105, A. Daniels105, L. Harrison105, S. Hope105, S. Jones105, A. Crew105, G. Wray105, J. Matthews105 & R. Crawley105

York Hospital, York, UK

J. Carter106, I. Birkinshaw106, J. Ingham106, Z. Scott106, K. Howard106, R. Joy106 & S. Roche106

University Hospital of North Tees, Stockton on Tees, UK

M. Clark107 & S. Purvis107

University Hospital Wishaw, Wishaw, UK

A. Morrison108, D. Strachan108, M. Taylor108, S. Clements108 & K. Black108

Whittington Hospital, London, UK

C. Parmar109, A. Altabaibeh109, K. Simpson109, L. Mostoles109, K. Gilbert109, L. Ma109 & A. Alvaro109

Southmead Hospital, Bristol, UK

M. Thomas110, B. Faulkner110, R. Worner110, K. Hayes110, E. Gendall110, H. Blakemore110, B. Borislavova110 & E. Goff110

The Royal Papworth Hospital, Cambridge, UK

A. Vuylsteke111, L. Mwaura111, J. Zamikula111, L. Garner111, A. Mitchell111, S. Mepham111, L. Cagova111, A. Fofano111, H. Holcombe111 & K. Praman111

Royal Gwent Hospital, Newport, UK

T. Szakmany112, A. E. Heron112, S. Cherian112, S. Cutler112 & A. Roynon-Reed112

Norfolk and Norwich University hospital (NNUH), Norwich, UK

G. Randell113, K. Convery113, K. Stammers D. Fottrell-Gould113, L. Hudig113 & J. Keshet-price113

Great Ormond St Hospital and UCL Great Ormond St Institute of Child Health NIHR

Biomedical Research Centre, London, UK

M. Peters114, L. O’Neill114, S. Ray114, H. Belfield114, T. McHugh114, G. Jones114, O. Akinkugbe114, A. Tomas114, E. Abaleke114, E. Beech114, H. Meghari114, S. Yussuf114 & A. Bamford114

Airedale General Hospital, Keighley, UK

B. Hairsine115, E. Dooks115, F. Farquhar115, S. Packham115, H. Bates115, C. McParland115 & L. Armstrong115

Aberdeen Royal Infirmary, Aberdeen, UK

C. Kaye116, A. Allan116, J. Medhora116, J. Liew116, A. Botello116 & F. Anderson116

Southampton General Hospital, Southampton, UK

R. Cusack117, H. Golding117, K. Prager117, T. Williams117, S. Leggett117, K. Golder117, M. Male117, O. Jones117, K. Criste117 & M. Marani117

Russell’s Hall Hospital, Dudley, UK

Dr Anumakonda118, V. Amin118, K. Karthik118, R. Kausar118, E. Anastasescu118, K. Reid118 & Ms Jacqui118

Rotherham General Hospital, Rotherham, UK

A. Hormis119, R. Walker119 & D. Collier119

North Manchester General Hospital, Manchester, UK

T. Duncan120, A. Uriel120, A. Ustianowski120, H. T-Michael120, M. Bruce120, K. Connolly120 & K. Smith120

Basingstoke and North Hampshire Hospital, Basingstoke, UK

R. Partridge121, D. Griffin121, M. McDonald121 & N. Muchenje121

Royal Free Hospital, London, UK

D. Martin122, H. Filipe122, C. Eastgate122 & C. Jackson122

Hull Royal Infirmary, Hull, UK

A. Gratrix123, L. Foster123, V. Martinson123, E. Stones123, Caroline Abernathy123 & P. Parkinson123

Harefield Hospital, London, UK

A. Reed124, C. Prendergast124, P. Rogers124, M. Woodruff124, R. Shokkar124, S. Kaul124, A. Barron124 & C. Collins124

Chesterfield Royal Hospital Foundation Trust, Chesterfield, UK

S. Beavis125, A. Whileman125, K. Dale125, J. Hawes125, K. Pritchard125, R. Gascoyne125 & L. Stevenson125

Barnet Hospital, London, UK

R. Jha126, L. Lim126 & V. Krishnamurthy126

Aintree University Hospital, Liverpool, UK

R. Parker127, I. Turner-Bone127, L. Wilding127 & A. Reddy127

St James’s University Hospital and Leeds General Infirmary, Leeds, UK

S. Whiteley128, E. Wilby128, C. Howcroft128, A. Aspinwall128, S. Charlton128 & B. Ogg128

Glan Clwyd Hospital, Bodelwyddan, UK

D. Menzies129, R. Pugh129, E. Allan129, R. Lean129, F. Davies129, J. Easton129, X. Qiu129, S. Kumar129 & K. Darlington129

University Hospital Crosshouse, Kilmarnock, UK

G. Houston130, P. O’Brien130, T. Geary130, J. Allan130 & A. Meikle130

Royal Bolton Hospital, Bolton, UK

G. Hughes131, M. Balasubramaniam131, S. Latham131, E. McKenna131 & R. Flanagan131

Princess of Wales Hospital, Llantrisant, UK

S. Sathe132, E. Davies132 & L. Roche132

Pilgrim Hospital, Lincoln, UK

M. Chablani133, A. Kirkby133, K. Netherton133 & S. Archer133

Northumbria Healthcare NHS Foundation Trust, North Shields, UK

B. Yates134 & C. Ashbrook-Raby134

Ninewells Hospital, Dundee, UK

S. Cole135, M. Casey135, L. Cabrelli135, S. Chapman135, M. Casey135, A. Hutcheon135, C. Whyte135 & C. Almaden-Boyle135

Lister Hospital, Stevenage, UK

N. Pattison136 & C. Cruz136

Bedford Hospital, Bedford, UK

A. Vochin137, H. Kent137, A. Thomas137, S. Murdoch137, B. David137, M. Penacerrada137, G. Lubimbi137, V. Bastion137, R. Wulandari137, J. Valentine137 & D. Clarke137

Royal United Hospital, Bath, UK

A. Serrano-Ruiz138, S. Hierons138, L. Ramos138, C. Demetriou138, S. Mitchard138 & K. White138

Royal Bournemouth Hospital, Bournemouth, UK

N. White139, S. Pitts139, D. Branney139 & J. Frankham139

The Great Western Hospital, Swindon, UK

M. Watters140, H. Langton140 & R. Prout140

Watford General Hospital, Watford, UK

V. Page141 & T. Varghes141

University Hospital North Durham, Darlington, UK

A. Cowton142, A. Kay142, K. Potts142, M. Birt142, M. Kent142 & A. Wilkinson142

Tameside General Hospital, Ashton Under Lyne, UK

E. Jude143, V. Turner143, H. Savill143, J. McCormick143, M. Clark143, M. Coulding143, S. Siddiqui143, O. Mercer143, H. Rehman143 & D. Potla143

Princess Royal Hospital, Telford and Royal Shrewsbury Hospital, Shrewsbury, UK

N. Capps144, D. Donaldson144, J. Jones144, H. Button144, T. Martin144, K. Hard144, A. Agasou144, L. Tonks144, T. Arden144, P. Boyle144, M. Carnahan144, J. Strickley144, C. Adams144, D. Childs144, R. Rikunenko144, M. Leigh144, M. Breekes144, R. Wilcox144, A. Bowes144, H. Tiveran144,
F. Hurford144, J. Summers144, A. Carter144, Y. Hussain144, L. Ting144, A. Javaid144, N. Motherwell144, H. Moore144, H. Millward144, S. Jose144, N. Schunki144, A. Noakes144 & C. Clulow144

Arrowe Park Hospital, Wirral, UK

G. Sadera145, R. Jacob145 & C. Jones145

The Queen Elizabeth Hospital, King’s Lynn, UK

M. Blunt146, Z. Coton146, H. Curgenven146, S. Mohamed Ally146, K. Beaumont146, M. Elsaadany146, K. Fernandes146, I. Ali Mohamed Ali146, H. Rangarajan146, V. Sarathy146, S. Selvanayagam146, D. Vedage146 & M. White146

Royal Blackburn Teaching Hospital, Blackburn, UK

M. Smith147, N. Truman147, S. Chukkambotla147, S. Keith147, J. Cockerill-Taylor147, J. Ryan-Smith147, R. Bolton147, P. Springle147, J. Dykes147, J. Thomas147, M. Khan147, M. T. Hijazi147, E. Massey147 & G. Croston147

Poole Hospital, Poole, UK

H. Reschreite r148, J. Camsooksai148, S. Patch148, S. Jenkins148, C. Humphrey148, B. Wadams148 & J. Camsooksai148

Medway Maritime Hospital, Gillingham, UK

N. Bhatia149, M. Msiska149 & O. Adanini149

Warwick Hospital, Warwick, UK

B. Attwood150 & P. Parsons150

The Royal Marsden Hospital, London, UK

K. Tatham151, S. Jhanji151, E. Black151, A. Dela Rosa151, R. Howle151, B. Thomas151, T. Bemand151 & R. Raobaikady151

The Princess Alexandra Hospital, Harlow, UK

R. Saha152, N. Staines152, A. Daniel152 & J. Finn152

Musgrove Park Hospital, Taunton, UK

J. Hutter153, P. Doble153, C. Shovelton153 & C. Pawley153

George Eliot Hospital NHS Trust, Nuneaton, UK

T. Kannan154 & M. Hill154

East Surrey Hospital, Redhill, UK

E. Combes155, S. Monnery155 & T. Joefield155

West Middlesex Hospital, Isleworth, UK

M. Popescu156, M. Thankachen156 & M. Oblak156

Warrington General Hospital, Warrington, UK

J. Little157, S. McIvor157, A. Brady157, H. Whittle157, H. Prady157 & R. Chan157

Southport and Formby District General Hospital, Ormskirk, UK

A. Ahmed158 & A. Morris158

Royal Devon and Exeter Hospital, Exeter, UK

C. Gibson159, E. Gordon159, S. Keenan159, H. Quinn159, S. Benyon159, S. Marriott159, L. Zitter159, L. Park159 & K. Baines159

Macclesfield District General Hospital, Macclesfield, UK

M. Lyons160, M. Holland160, N. Keenan160 & M. Young160

Borders General Hospital, Melrose, UK

S. Garrioch161, J. Dawson161 & M. Tolson161

Birmingham Children’s Hospital, Birmingham, UK

B. Scholefield162 & R. Bi162

William Harvey Hospital, Ashford, UK

N. Richardson163, N. Schumacher163, T. Cosier163 & G. Millen163

Royal Lancaster Infirmary, Lancaster, UK

A. Higham164 & K. Simpson164

Queen Elizabeth the Queen Mother Hospital, Margate, UK

S. Turki165, L. Allen165, N. Crisp165, T. Hazleton165, A. Knight165, J. Deery165, C. Price165, S. Turney165, S. Tilbey165 & E. Beranova165

Liverpool Heart and Chest Hospital, Liverpool, UK

D. Wright166, L. Georg166 & S. Twiss166

Darlington Memorial Hospital, Darlington, UK

A. Cowton167, S. Wadd167 & K. Postlethwaite167

Southend University Hospital, Westcliff-on-Sea, UK

P. Gondo168, B. Masunda168, A. Kayani168 & B. Hadebe168

Raigmore Hospital, Inverness, UK

J. Whiteside169, R. Campbell169 & N. Clarke169

Salisbury District Hospital, Salisbury, UK

P. Donnison170, F. Trim170 & I. Leadbitter170

Peterborough City Hospital, Peterborough, UK

D. Butcher171 & S. O’Sullivan171

Ipswich Hospital, Ipswich, UK

B. Purewal172, B. Purewal172, S. Bell172 & V. Rivers172

Hereford County Hospital, Hereford, UK

R. O’Leary173, J. Birch173, E. Collins173, S. Anderson173, K. Hammerton173 & E. Andrews173

Furness General Hospital, Barrow-in-Furness, UK

A. Higham174 & K. Burns174

Forth Valley Royal Hospital, Falkirk, UK

I. Edmond175, D. Salutous175, A. Todd175, J. Donnachie175, P. Turner175, L. Prentice175, L. Symon175, N. Runciman175 & F. Auld175

Torbay Hospital, Torquay, UK

M. Halkes176, P. Mercer176 & L. Thornton176

St Mary’s Hospital, Newport, UK

G. Debreceni177, J. Wilkins177, A. Brown177 & V. Crickmore177

Royal Manchester Children’s Hospital, Manchester, UK

G. Subramanian178, R. Marshall178, C. Jennings178, M. Latif178 & L. Bunni178

Royal Cornwall Hospital, Truro, UK

M. Spivey179, S. Bean179 & K. Burt179

Queen Elizabeth Hospital Gateshead, Gateshead, UK

V. Linnett180, J. Ritzema180, A. Sanderson180, W. McCormick180 & M. Bokhari180

Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, UK

R. Kapoor181 & D. Loader181

James Paget University Hospital NHS Trust, Great Yarmouth, UK

A. Ayers182, W. Harrison182 & J. North182

Darent Valley Hospital, Dartford, UK

Z. Belagodu183, R. Parasomthy183, O. Olufuwa183, A. Gherman183, B. Fuller183 & C. Stuart183

The Alexandra Hospital, Redditch and Worcester Royal Hospital, Worcester, UK

O. Kelsall184, C. Davis184, L. Wild184, H. Wood184, J. Thrush184, A. Durie184, K. Austin184, K. Archer184, P. Anderson184 & C. Vigurs184

Ysbyty Gwynedd, Bangor, UK

C. Thorpe185, A. Thomas185, E. Knights185, N. Boyle185 & A. Price185

Yeovil Hospital, Yeovil, UK

A. Kubisz-Pudelko186, D. Wood186, A. Lewis186, S. Board186, L. Pippard186, J. Perry186 & K. Beesley186

University Hospital Hairmyres, East Kilbride, UK

A. Rattray187, M. Taylor187, E. Lee187, L. Lennon187, K. Douglas187, D. Bell187, R. Boyle187 & L. Glass187

Scunthorpe General Hospital, Scunthorpe, UK

M. Nauman Akhtar188, K. Dent188, D. Potoczna188, S. Pearson188, E. Horsley188 & S. Spencer188

Princess Royal Hospital Brighton, West Sussex, UK

C. Phillips189, D. Mullan189, D. Skinner189, J. Gaylard189 & L. Ortiz-Ruizdegordoa189

Lincoln County Hospital, Lincoln, UK

R. Barber190, C. Hewitt190, A. Hilldrith190, S. Shepardson190, M. Wills190 &
K. Jackson-Lawrence190

Homerton University Hospital, London, UK

A. Gupta191, A. Easthope191, E. Timlick191 & C. Gorman191

Glangwili General Hospital, Camarthen, UK

I. Otaha192, A. Gales192, S. Coetzee192, M. Raj192 & M. Peiu192

Ealing Hospital, Southall, UK

V. Parris193, S. Quaid193 & E. Watson193

Scarborough General Hospital, Scarborough, UK

K. Elliott194, J. Mallinson194, B. Chandler194 & A. Turnbull194

Royal Albert Edward Infirmary, Wigan, UK

A. Quinn195, C. Finch195, C. Holl195, J. Cooper195 & A. Evans195

Queen Elizabeth Hospital, Woolwich, London, UK

W. Khaliq196, A. Collins196 & E. Treus Gude196

North Devon District Hospital, Barnstaple, UK

N. Love197, L. van Koutrik197, J. Hunt197, D. Kaye197, E. Fisher197, A. Brayne197, V. Tuckey197, P. Jackson197 & J. Parkin197

National Hospital for Neurology and Neurosurgery, London, UK

D. Brealey198, E. Raith198, A. Tariq198, H. Houlden198, A. Tucci198, J. Hardy198 & E. Moncur198

Eastbourne District General Hospital, East Sussex, UK and Conquest Hospital, East Sussex, UK

J. Highgate199 & A. Cowley199

Diana Princess of Wales Hospital, Grimsby, UK

A. Mitra200, R. Stead200, T. Behan200, C. Burnett200, M. Newton200, E. Heeney200, R. Pollard200 & J. Hatton200

The Christie NHS Foundation Trust, Manchester, UK

A. Patel201, V. Kasipandian201, S. Allibone201 & R. M. Genetu201

Prince Philip Hospital, Lianelli, UK

I. Otahal202, L. O’Brien202, Z. Omar202, E. Perkins202 & K. Davies202

Prince Charles Hospital, Merthyr Tydfil, UK

D. Tetla203, C. Pothecary203 & B. Deacon203

Golden Jubilee National Hospital, Clydebank, UK

B. Shelley204 & V. Irvine204

Dorset County Hospital, Dorchester, UK

S. Williams205, P. Williams205, J. Birch205, J. Goodsell205, R. Tutton205, L. Bough205 & B. Winter-Goodwin205

Calderdale Royal Hospital, Halifax, UK

R. Kitson206, J. Pinnell206, A. Wilson206, T. Nortcliffe206, T. Wood206, M. Home206, K. Holdroyd206, M. Robinson206, K. Hanson206, R. Shaw206, J. Greig206, M. Brady206, A. Haigh206, L. Matupe206, M. Usher206, S. Mellor206, S. Dale206, L. Gledhill206, L. Shaw206, G. Turner206, D. Kelly206, B. Anwar206, H. Riley206, H. Sturgeon206, A. Ali206, L. Thomis206, D. Melia206,
A. Dance206 & K. Hanson206

West Suffolk Hospital, Suffolk, UK

S. Humphreys207, I. Frost207, V. Gopal207, J. Godden207, A. Holden207 & S. Swann207

West Cumberland Hospital, Whitehaven, UK

T. Smith208, M. Clapham208, U. Poultney208, R. Harper208 & P. Rice208

University Hospital Lewisham, London, UK

W. Khaliq209, R. Reece-Anthony209 & B. Gurung209

St John’s Hospital Livingston, Livingston, UK

S. Moultrie210 & M. Odam210

Sheffield Children’s Hospital, Sheffield, UK

A. Mayer211, A. Bellini211, A. Pickard211, J. Bryant211, N. Roe211 & J. Sowter211

Hinchingbrooke Hospital, Huntingdon, UK

D. Butcher212, K. Lang212 & J. Taylor212

Glenfield Hospital, Leicester, UK

P. Barry213

Bronglais General Hospital, Aberystwyth, UK

M. Hobrok214, H. Tench214, R. Wolf-Roberts214, H. McGuinness214 & R. Loosley214

Alder Hey Children’s Hospital, Liverpool, UK

D. Hawcutt215, L. Rad215, L. O’Malley215, P. Saunderson215, G. Seddon215, T. Anderson215 & N. Rogers215

University Hospital Monklands, Airdrie, UK

J. Ruddy216, H. Margaret216, M. Taylor216, C. Beith216, A. McAlpine216, L. Ferguson216, P. Grant216, S. MacFadyen216, M. McLaughlin216, T. Baird216, S. Rundell216, L. Glass216, B. Welsh216, R. Hamill216 & F. Fisher216

Cumberland Infirmary, Carlisle, UK

T. Smith217, J. Gregory217 & A. Brown217

39Barts Health NHS Trust, London, UK. 40Guys and St Thomas’ Hospital, London, UK. 41James Cook University Hospital, Middlesburgh, UK. 42The Royal Liverpool University Hospital, Liverpool, UK. 43King’s College Hospital, London, UK. 44Royal Infirmary of Edinburgh, Edinburgh, UK. 45John Radcliffe Hospital, Oxford, UK. 46Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK. 47Morriston Hospital, Swansea, UK. 48Ashford and St Peter’s Hospital, Chertsey, UK. 49Royal Stoke University Hospital, Stoke-on-Trent, UK. 50Queen Elizabeth Hospital, Birmingham, UK. 51Glasgow Royal Infirmary, Glasgow, UK. 52Kingston Hospital, Kingston upon Thames, UK. 53The Tunbridge Wells Hospital and Maidstone Hospital, Maidstone, UK. 54North Middlesex University Hospital NHS Trust, London, UK. 55Bradford Royal Infirmary, Bradford, UK. 56Blackpool Victoria Hospital, Blackpool, UK. 57Countess of Chester Hospital, Chester, UK. 58Wythenshawe Hospital, Manchester, UK. 59St George’s Hospital, London, UK. 60Good Hope Hospital, Birmingham, UK. 61Stepping Hill Hospital, Stockport, UK. 62Manchester Royal Infirmary, Manchester, UK. 63Royal Alexandra Hospital, Paisley, UK. 64Queen Elizabeth University Hospital, Glasgow, UK. 65Queen Alexandra Hospital, Portsmouth, UK. 66BHRUT (Barking Havering) – Queens Hospital and King George Hospital, Ilford, UK. 67University College Hospital, London, UK. 68Royal Victoria Infirmary, Newcastle Upon Tyne, UK. 69Western Sussex Hospitals, Chichester, UK. 70Salford Royal Hospital, Manchester, UK. 71The Royal Oldham Hospital, Manchester, UK. 72Pinderfields General Hospital, Wakefield, UK. 73Basildon Hospital, Basildon, UK. 74University Hospital of Wales, Cardiff, UK. 75Broomfield Hospital, Chelmsford, UK. 76Royal Brompton Hospital, London, UK. 77Nottingham University Hosp tal, Nottingham, UK. 78Royal Hallamshire Hospital and Northern General Hospital, Sheffield, UK. 79Royal Hampshire County Hospital, Winchester, UK. 80Queens Hospital Burton, Burton-On-Trent, UK. 81New Cross Hospital, Wolverhampton, UK. 82Heartlands Hospital, Birmingham, UK. 83Walsall Manor Hospital, Walsall, UK. 84Stoke Mandeville Hospital, Aylesbury, UK. 85Sandwell General Hospital, Birmingham, UK. 86Royal Berkshire NHS Foundation Trust, Reading, UK. 87Charing Cross Hospital, St Mary’s Hospital and Hammersmith Hospital, London, UK. 88Dumfries and Galloway Royal Infirmary, Dumfries, UK. 89Bristol Royal Infirmary, Bristol, UK. 90Royal Sussex County Hospital, Brighton, UK. 91Whiston Hospital, Prescot, UK. 92Royal Glamorgan Hospital, Cardiff, UK. 93King’s Mill Hospital, Nottingham, UK. 94Fairfield General Hospital, Bury, UK. 95Western General Hospital, Edinburgh, UK. 96Northwick Park Hospital, London, UK. 97Royal Preston Hospital, Preston, UK. 98Royal Derby Hospital, Derby, UK. 99Sunderland Royal Hospital, Sunderland, UK. 100Royal Surrey County Hospital, Guildford, UK. 101Derriford Hospital, Plymouth, UK. 102Croydon University Hospital, Croydon, UK. 103Victoria Hospital, Kirkcaldy, UK. 104Milton Keynes University Hospital, Milton Keynes, UK. 105Barnsley Hospital, Barnsley, UK. 106York Hospital, York, UK. 107University Hospital of North Tees, Stockton on Tees, UK. 108University Hospital Wishaw, Wishaw, UK. 109Whittington Hospital, London, UK. 110Southmead Hospital, Bristol, UK. 111The Royal Papworth Hospital, Cambridge, UK. 112Royal Gwent Hospital, Newport, UK. 113Norfolk and Norwich University Hospital (NNUH), Norwich, UK. 114Great Ormond St Hospital and UCL Great Ormond St Institute of Child Health NIHR Biomedical Research Centre, London, UK. 115Airedale General Hospital, Keighley, UK. 116Aberdeen Royal Infirmary, Aberdeen, UK. 117Southampton General Hospital, Southampton, UK. 118Russell’s Hall Hospital, Dudley, UK. 119Rotherham General Hospital, Rotherham, UK. 120North Manchester General Hospital, Manchester, UK. 121Basingstoke and North Hampshire Hospital, Basingstoke, UK. 122Royal Free Hospital, London, UK. 123Hull Royal Infirmary, Hull, UK. 124Harefield Hospital, London, UK. 125Chesterfield Royal Hospital Foundation Trust, Chesterfield, UK. 126Barnet Hospital, London, UK. 127Aintree University Hospital, Liverpool, UK. 128St James’s University Hospital and Leeds General Infirmary, Leeds, UK. 129Glan Clwyd Hospital, Bodelwyddan, UK. 130University Hospital Crosshouse, Kilmarnock, UK. 131Royal Bolton Hospital, Bolton, UK. 132Princess of Wales Hospital, Llantrisant, UK. 133Pilgrim Hospital, Lincoln, UK. 134Northumbria Healthcare NHS Foundation Trust, North Shields, UK. 135Ninewells Hospital, Dundee, UK. 136Lister Hospital, Stevenage, UK. 137Bedford Hospital, Bedford, UK. 138Royal United Hospital, Bath, UK. 139Royal Bournemouth Hospital, Bournemouth, UK. 140The Great Western Hospital, Swindon, UK. 141Watford General Hospital, Watford, UK. 142University Hospital North Durham, Darlington, UK. 143Tameside General Hospital, Ashton Under Lyne, UK. 144Princess Royal Hospital Shrewsbury and Royal Shrewsbury Hospital, Shrewsbury, UK. 145Arrowe Park Hospital, Wirral, UK. 146The Queen Elizabeth Hospital, King’s Lynn, UK. 147Royal Blackburn Teaching Hospital, Blackburn, UK. 148Poole Hospital, Poole, UK. 149Medway Maritime Hospital, Gillingham, UK. 150Warwick Hospital, Warwick, UK. 151The Royal Marsden Hospital, London, UK. 152The Princess Alexandra Hospital, Harlow, UK. 153Musgrove Park Hospital, Taunton, UK. 154George Eliot Hospital NHS Trust, Nuneaton, UK. 155East Surrey Hospital, Redhill, UK. 156West Middlesex Hospital, Isleworth, UK. 157Warrington General Hospital, Warrington, UK. 158Southport and Formby District General Hospital, Ormskirk, UK. 159Royal Devon and Exeter Hospital, Exeter, UK. 160Macclesfield District General Hospital, Macclesfield, UK. 161Borders General Hospital, Melrose, UK. 162Birmingham Children’s Hospital, Birmingham, UK. 163William Harvey Hospital, Ashford, UK. 164Royal Lancaster Infirmary, Lancaster, UK. 165Queen Elizabeth the Queen Mother Hospital, Margate, UK. 166Liverpool Heart and Chest Hospital, Liverpool, UK. 167Darlington Memorial Hospital, Darlington, UK. 168Southend University Hospital, Westcliffon- Sea, UK. 169Raigmore Hospital, Inverness, UK. 170Salisbury District Hospital, Salisbury, UK. 171Peterborough City Hospital, Peterborough, UK. 172Ipswich Hospital, Ipswich, UK. 173Hereford County Hospital, Worcester, UK. 174Furness General Hospital, Barrow-in-Furness, UK. 175Forth Valley Royal Hospital, Falkirk, UK. 176Torbay Hospital, Torquay, UK. 177St Mary’s Hospital, Newport, UK. 178Royal Manchester Children’s Hospital, Manchester, UK. 179Royal Cornwall Hospital, Truro, UK. 180Queen Elizabeth Hospital Gateshead, Gateshead, UK. 181Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, UK. 182James Paget University Hospital NHS Trust, Great Yarmouth, UK. 183Darent Valley Hospital, Dartford, UK. 184The Alexandra Hospital, Redditch and Worcester Royal Hospital, Worcester, UK. 185Ysbyty Gwynedd, Bangor, UK. 186Yeovil Hospital, Yeovil, UK. 187University Hospital Hairmyres, East Kilbride, UK. 188Scunthorpe General Hospital, Scunthorpe, UK. 189Princess Royal Hospital Brighton, Haywards Heath, UK. 190Lincoln County Hospital, Lincoln, UK. 191Homerton University Hospital, London, UK. 192Glangwili General Hospital, Camarthen, UK. 193Ealing Hospital, London, UK. 194Scarborough General Hospital, Scarborough, UK. 195Royal Albert Edward Infirmary, Wigan, UK. 196Queen Elizabeth Hospital, Woolwich, London, UK. 197North Devon District Hospital, Barnstaple, UK. 198National Hospital for Neurology a d Neurosurgery, London, UK. 199Eastbourne District General Hospital, East Sussex, UK and Conquest Hospital, Eastbourne, UK. 200Diana Princess of Wales Hospital, Grimsby, UK. 201The Christie NHS Foundation Trust, Manchester, UK. 202Prince Philip Hospital, Lianelli, UK. 203Prince Charles Hospital, Merthyr Tydfil, UK. 204Golden Jubilee National Hospital, Clydebank, UK. 205Dorset County Hospital, Dorchester, UK. 206Calderdale Royal Hospital, Halifax, UK. 207West Suffolk Hospital, Bury St Edmunds, UK. 208West Cumberland Hospital, Whitehaven, UK. 209University Hospital Lewisham, London, UK. 210St John’s Hospital Livingston, Livingston, UK. 211Sheffield Children’s Hospital, Sheffield, UK. 212Hinchingbrooke Hospital, Huntingdon, UK. 213Glenfield Hospital, Leicester, UK. 214Bronglais General Hospital, Aberystwyth, UK. 215Alder Hey Children’s Hospital, Liverpool, UK. 216University Hospital Monklands, Airdrie, UK. 217Cumberland Infirmary, Carlisle, UK.

メンバーと所属の一覧は補足情報に掲載されています。

ISARIC4Cコンソーシアム

ISARICC共同研究者

J. Kenneth Baillie1,2,11, Malcolm G. Semple18,38, Peter J. M. Openshaw36,37, Gail Carson286, Beatrice Alex287, Benjamin Bach287, Wendy S. Barclay288, Debby Bogaert4, Meera Chand289, Graham S. Cooke290, Annemarie B. Docherty11,291, Jake Dunning36,292, Ana da Silva Filipe293, Tom Fletcher294, Christoper A. Green295, Ewen M. Harrison291, Julian A. Hiscox296, Antonia Ying Wai Ho293,297, Peter W. Horby21, Samreen Ijaz298, Saye Khoo299, Paul Klenerman300,301, Andrew Law1, Wei Shen Lim77, Alexander J. Mentzer300,302, Laura Merson286, Alison M. Meynert2, Mahdad Noursadeghi303, Shona C. Moore304, Massimo Palmarini293, William A. Paxton304,305, Georgios Pollakis304,305, Nicholas Price306,307, Andrew Rambaut308, David L. Robertson293, Clark D. Russell1,4, Vanessa Sancho-Shimizu309, Janet T. Scott293,310, Thushan de Silva311, Louise Sigfrid286, Tom Solomon18,312, Shiranee Sriskandan290,313, David Stuart314, Charlotte Summers15, Richard S. Tedder315,316,317, Emma C. Thomson293, AA Roger Thompson318, Ryan S. Thwaites36, Lance CW Turtle18,319 & Maria Zambon292 Project management team

Hayley Hardwick18, Chloe Donohue320, Ruth Lyons1, Fiona Griffiths1 & Wilna Oosthuyzen1

データ解析チーム

Lisa Norman291, Riinu Pius291, Thomas M. Drake291, Cameron J. Fairfield291, Stephen R. Knight291, Kenneth A. Mclean291, Derek Murphy291 & Catherine A. Shaw291

データアーキテクチャチーム

Jo Dalton320, Michelle Girvan320, Egle Saviciute320, Stephanie Roberts320, Janet Harrison320, Laura Marsh320, Marie Connor320, Sophie Halpin320, Clare Jackson320, Carrol Gamble320, Gary Leeming321, Andrew Law1, Murray Wham2, Sara Clohisey1, Ross Hendry1 & James Scott-Brown287

データ分析・管理チーム

William Greenhalf322, Victoria Shaw323, Sara McDonald293 & Seán Keating11

286ISARIC Global Support Centre, Centre for Tropical Medicine and Global Health, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, UK. 287School of Informatics, University of Edinburgh, Edinburgh, UK. 288Section of Molecular Virology, Imperial College London, London, UK. 289Antimicrobial Resistance and Hospital Acquired Infection Department, Public Health England, London, UK. 290Department of Infectious Disease, Imperial College London, London, UK. 291Centre for Medical Informatics, The Usher Institute, University of Edinburgh, Edinburgh, UK. 292National Infection Service, Public Health England, London, UK. 293MRC-University of Glasgow Centre for Virus Research, 464 Bearsden Road, Glasgow, UK. 294Liverpool School of Tropical Medicine, Liverpool, UK. 295Institute of M crobiology and Infection, University of Birmingham, Birmingham, UK. 296Institute of Infection and Global Health, University of Liverpool, Liverpool, UK. 297Department of Infectious Diseases, Queen Elizabeth University Hospital, Glasgow, UK. 298Virology Reference Department, National Infection Service, Public Health England, Colindale Avenue, London, UK. 299Department of Pharmacology, University of Liverpool, Liverpool, UK. 300Nuffield Department of Medicine, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK. 301Translational Gastroenterology Unit, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, UK. 302Department of Microbiology/Infectious Diseases, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK. 303Division of Infection and Immunity, University College London, UK. 304Institute of Infection, Veterinary and Ecological Sciences, University of Liverpool, Liverpool, UK. 305NIHR Health Protection Research Unit in Emerging and Zoonotic Infections, Liverpool, UK. 306Centre for Clinical Infection and Diagnostics Research, Department of Infectious Diseases, School of Immunology and Microbial Sciences, King’s College London, London, UK. 307Department of Infectious Diseases, Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, London, UK. 308Institute of Evolutionary Biology, University of Edinburgh, Edinburgh, UK. 309Department of Pediatrics and Virology, St Mary’s Medical School Bldg, Imperial College London, London, UK. 310NHS Greater Glasgow & Clyde, Glasgow, UK. 311The Florey Institute for Host-Pathogen Interactions, Department of Infection, Immunity and Cardiovascular Disease, University of Sheffield, Sheffield, UK. 312Walton Centre NHS Foundation Trust, Liverpool, UK. 313MRC Centre for Molecular Bacteriology and Infection, Imperial College London, London, UK. 314Division of Structural Biology, The Wellcome Centre for Human Genetics, University of Oxford, Headington, Oxford, OX3 7BN, UK. 315Blood Borne Virus Unit, Virus Reference Department, National Infection Service, Public Health England, London, UK. 316Transfusion Microbiology, National Health Service Blood and Transplant, London, UK 317Department of Medicine, Imperial College London, London, UK. 318Department of Infection, Immunity and Cardiovascular Disease, University of Sheffield, Sheffield, UK. 319Tropical & Infectious Disease Unit, Royal Liverpool University Hospital, Liverpool, UK. 320Liverpool Clinical Trials Centre, University of Liverpool, Liverpool, UK. 321Centre for Health Informatics, Division of Informatics, Imaging and Data Science, School of Health Sciences, Faculty of Biology, Medicine and Health, University of Manchester, Manchester Academic Health Science Centre, Manchester, UK. 322Department of Molecular and Clinical Cancer Medicine, University of Liverpool, Liverpool, UK. 323Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, Liverpool, Merseyside, UK.

メンバーと所属の一覧は補足情報に掲載されています。

HGIコンソーシアム(Covid-19 Host Genetics Initiative)

Andrea Ganna218,219, Patrick Sulem220, David A. van Heel221, Mattia Cordioli218, Alessandra Renieri31,32, Gardar Sveinbjornsson220, Mari E. K. Niemi218 & Alex Pereira222

218Institute for Molecular Medicine Finland, University of Helsinki, Helsinki, Finland. 219Analytic & Translational Genetics Unit, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. 220deCODE genetics/Amgen, Inc., Sturlugata 8, 101 Reykjavik, Iceland. 221Blizard Institute, Queen Mary University of London, 4 Newark Street, London, UK. 222Heart Institute, University of Sao Paulo, Brazil.

メンバーと所属の一覧は補足情報に掲載されています。

23andMe 投稿者

Janie F. Shelton223, Anjali J. Shastri223, Chelsea Ye223, Catherine H. Weldon223, Teresa Filshtein-Sonmez223, Daniella Coker223, Antony Symons223 , Jorge Esparza-Gordillo224, The 23andMe COVID-19 Team223, Stella Aslibekyan223 & Adam Auton223

22323andMe Inc., 223 N Mathilda Ave, Sunnyvale, CA, 94086, USA. 224Human genetics – R&D, GSK Medicines Research Centre, Target Sciences-R&D, Stevenage, UK.

メンバーと所属の一覧は補足情報に掲載されています。

GEN-COVID貢献者

Francesca Mari31,32, Sergio Daga31, Margherita Baldassarri31, Elisa Benetti225, Simone Furini225, Chiara Fallerini31, Francesca Fava31,32, Floriana Valentino31, Gabriella Doddato31, Annarita Giliberti31, Rossella Tita32, Sara Amitrano32, Mirella Bruttini31,32, Susanna Croci31, Ilaria Meloni31, Anna Maria Pinto32, Elisa Frullanti31, Ilaria Meloni31, Caterina Lo Rizzo32, Francesca Montagnani226, Laura Di Sarno31, Andrea Tommasi31,32, Maria Palmieri31, Arianna Emiliozzi226, Massimiliano Fabbiani226, Barbara Rossetti226, Giacomo Zanelli226, Elena Bargagli227, Laura Bergantini227, Miriana D’Alessandro227, Paolo Cameli227, David Bennet227, Federico Anedda228, Simona Marcantonio228, Sabino Scolletta228, Federico Franchi228, Maria Antonietta Mazzei229, Susanna Guerrini229, Edoardo Conticini230, Luca Cantarini230, Bruno Frediani230, Danilo Tacconi231, Chiara Spertilli231, Marco Feri232, Alice Donati232, Raffaele Scala233, Luca Guidelli233, Genni Spargi234, Marta Corridi234, Cesira Nencioni235, Leonardo Croci235, Gian Piero Caldarelli236, Maurizio Spagnesi237, Paolo Piacentini237, Maria Bandini237, Elena Desanctis237, Silvia Cappelli237, Anna Canaccini238, Agnese Verzuri238, Valentina Anemoli238, Antonella D’Arminio Monforte239, Esther Merlini239, Mario U. Mondelli240,241, Stefania Mantovani240, Serena Ludovisi240,241, Massimo Girardis242, Sophie Venturelli242, Marco Sita242, Andrea Antinori243, Alessandra Vergori243, Stefano Rusconi244,245, Matteo Siano245, Arianna Gabrieli245, Agostino Riva244,245, Daniela Francisci246, Elisabetta Schiaroli246, Pier Giorgio Scotton247, Francesca Andretta247, Sandro Panese248, Renzo Scaggiante249, Francesca Gatti249, Saverio Giuseppe Parisi250, Francesco Castelli251, Maria Eugenia Quiros-Roldan251, Paola Magro251, Isabella Zanella252, Matteo Della Monica253, Carmelo Piscopo253, Mario Capasso254,255,256, Roberta Russo254,255, Immacolata Andolfo254,255, Achille Iolascon254,255, Giuseppe Fiorentino257, Massimo Carella258, Marco Castori258, Giuseppe Merla258, Filippo Aucella259, Pamela Raggi260, Carmen Marciano260, Rita Perna260, Matteo Bassetti261,262, Antonio Di Biagio262, Maurizio Sanguinetti263,264, Luca Masucci263,264, Serafina Valente265, Marco Mandalà266, Alessia Giorli266, Lorenzo Salerni266, Patrizia Zucchi267, Pierpaolo Parravicini267, Elisabetta Menatti268, Stefano Baratti269, Tullio Trotta270, Ferdinando Giannattasio270, Gabriella Coiro270, Fabio Lena271, Domenico A. Coviello272, Cristina Mussini273, Giancarlo Bosio274, Enrico Martinelli274, Sandro Mancarella275, Luisa Tavecchia275, Lia Crotti276,277, Nicola Picchiotti278,279, Marco Gori278,280, Chiara Gabbi281, Maurizio Sanarico282, Stefano Ceri283, Pietro Pinoli283, Francesco Raimondi284, Filippo Biscarini285,324 & Alessandra Stella285,323

225Department of Medical Biotechnologies, University of Siena, Siena, Italy. 226Dept of Specialized and Internal Medicine, Tropical and Infectious Diseases Unit, University Hospital of Siena, Siena, Italy. 227Unit of Respiratory Diseases and Lung Transplantation, Department of Internal and Specialist Medicine, University of Siena, Siena, Italy. 228Dept of Emergency and Urgency, Medicine, Surgery and Neurosciences, Unit of Intensive Care Medicine, Siena University Hospital, Siena, Italy. 229Department of Medical, Surgical and Neurosciences and Radiological Sciences, Unit of Diagnostic Imaging, University of Siena, Siena, Italy. 230Rheumatology Unit, Department of Medicine, Surgery and Neurosciences, University of Siena, Policlinico Le Scotte, Siena, Italy. 231Department of Specialized and Internal Medicine, Infectious Diseases Unit, San Donato Hospital Arezzo, Arezzo, Italy. 232Dept of Emergency, Anesthesia Unit, San Donato Hospital, Arezzo, Italy. 233Department of Specialized and Internal Medicine, Pneumology Unit and UTIP, San Donato Hospital, Arezzo, Italy. 234Department of Emergency, Anesthesia Unit, Misericordia Hospital, Grosseto, Italy. 235Department of Specialized and Internal Medicine, Infectious Diseases Unit, Misericordia Hospital, Grosseto, Italy. 236Clinical Chemical Analysis Laboratory, Misericordia Hospital, Grosseto, Italy. 237Department of Preventive Medicine, Azienda USL Toscana Sud Est, Arezzo, Italy. 238Territorial Scientific Technician Department, Azienda USL Toscana Sud Est, Arezzo, Italy. 239Department of Health Sciences, Clinic of Infectious Diseases, ASST Santi Paolo e Carlo, University of Milan, Milan, Italy. 240Division of Infectious Diseases and Immunology, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italy. 241Department of Internal Medicine and Therapeutics, University of Pavia, Pavia, Italy. 242Department of Anesthesia and Intensive Care, University of Modena and Reggio Emilia, Modena, Italy. 243HIV/AIDS Department, National Institute for Infectious Diseases, IRCCS, Lazzaro Spallanzani, Rome, Italy. 244III Infectious Diseases Unit, ASST-FBF-Sacco, Milan, Italy. 245Department of Biomedical and Clinical Sciences Luigi Sacco, University of Milan, Milan, Italy. 246Infectious Diseases Clinic, Department of Medicine 2, Azienda Ospedaliera di Perugia and University of Perugia, Santa Maria Hospital, Perugia, Italy. 247Department of Infectious Diseases, Treviso Hospital, Local Health Unit 2 Marca Trevigiana, Treviso, Italy. 248Clinical Infectious Diseases, Mestre Hospital, Venice, Italy. 249Infectious Diseases Clinic, ULSS1, Belluno, Italy. 250Department of Molecular Medicine, University of Padova, Padua, Italy. 251Department of Infectious and Tropical Diseases, University of Brescia and ASST Spedali Civili Hospital, Brescia, Italy. 252Department of Molecular and Translational Medicine, University of Brescia, Italy; Clinical Chemistry Laboratory, Cytogenetics and Molecular Genetics Section, Diagnostic Department, ASST Spedali Civili di Brescia, Brescia, Italy. 253Medical Genetics and Laboratory of Medical Genetics Unit, A.O.R.N. “Antonio Cardarelli”, Naples, Italy. 254Department of Molecular Medicine and Medical Biotechnology, University of Naples Federico II, Naples, Italy. 255CEINGE Biotecnologie Avanzate, Naples, Italy. 256IRCCS SDN, Naples, Italy. 257Unit of Respiratory Physiopathology, AORN dei Colli Monaldi Hospital, Naples, Italy. 258Division of Medical Genetics, Fondazione IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza Hospital, San Giovanni Rotondo, Italy. 259Department of Medical Sciences, Fondazione IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza Hospital, San Giovanni Rotondo, Italy. 260Clinical Trial Office, Fondazione IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza Hospital, San Giovanni Rotondo, Italy. 261Department of Health Sciences, University of Genova, Genoa, Italy. 262Infectious Diseases Clinic, Policlinico San Martino Hospital, IRCCS for Cancer Research Genoa, Genova, Italy. 263Microbiology, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, Catholic University of Medicine, Rome, Italy. 264Department of Laboratory Sciences and Infectious Diseases, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Rome, Italy. 265Department of Cardiovascular Diseases, University of Siena, Siena, Italy. 266Otolaryngology Unit, University of Siena, Siena, Italy. 267Department of Internal Medicine, ASST Valtellina e Alto Lario, Sondrio, Italy. 268Study Coordinator Oncologia Medica e Ufficio Flussi, Sondrio, Italy. 269Department of Infectious and Tropical Diseases, University of Padova, Padua, Italy. 270First Aid Department, Luigi Curto Hospital, Polla, Salerno, Italy. 271Local Health Unit-Pharmaceutical Department of Grosseto, Toscana Sud Est Local Health Unit, Grosseto, Italy. 272U.O.C. Laboratorio di Genetica Umana, IRCCS Istituto G. Gaslini, Genoa, Italy. 273Infectious Diseases Clinics, University of Modena and Reggio Emilia, Modena, Italy. 274Department of Respiratory Diseases, Azienda Ospedaliera di Cremona, Cremona, Italy. 275U.O.C. Medicina, ASST Nord Milano, Ospedale Bassini, Cinisello Balsamo, Italy. 276Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, San Luca Hospital, Milan, Italy. 277Department of Medicine and Surgery, University of Milano-Bicocca, Milan, Italy. 278University of Siena, DIISM-SAILAB, Siena, Italy. 279Department of Mathematics, University of Pavia, Pavia, Italy. 280University Cote d’Azur, Inria, CNRS, I3S, Maasai, Nice, France. 281Independent Medical Scientist, Milan, Italy. 282Independent Data Scientist, Milan, Italy. 283Department of Electronics, Information and Bioengineering (DEIB), Politecnico di Milano, Milano, Italy. 284Scuola Normale Superiore, Pisa, Italy. 285CNR-Consiglio Nazionale delle Ricerche, Istituto di Biologia e Biotecnologia Agraria (IBBA), Milano, Italy. 324Present address: ERCEA (European Research Council Executive Agency), Bruxelles, Belgium.

メンバーと所属の一覧は補足情報に掲載されています。

ブラコビット 投稿者

Alexandre C. Pereira222, Jose E. Krieger222, Emmanuelle Marques222 & Cinthia E. Jannes222

メンバーと所属の一覧は補足情報に掲載されています。

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